【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学制药领域，具体涉及一种甲硝唑杂质的制备方法。
技术介绍
1、甲硝唑又名灭滴灵、甲硝哒唑、甲硝基羟乙唑、灭滴唑等，化学名为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇(2-methy1-5-nitroimidazole-l-ethanol)，是硝基咪唑类合成抗菌药。在临床应用十分广泛，具有广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮肤软组织、骨和骨关节等部位的感染以及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎、脑脓肿、败血症及脑膜炎等，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。甲硝唑的硝基，在无氧环境中还原成氨基而具有抗厌氧菌作用，对需氧菌或兼性需氧菌则无效。目前已被世界卫生组织作为抗厌氧菌的首选药物。
2、药物中含有的某些杂质可能具有生物活性，如果含量超过一定标准，可能会产生副作用，威胁患者的生命，直接关系到临床用药的安全性。杂质可以与药物相互作用并影响药物的有效性。化学合成药物原药的毒性和制剂中的杂质，特别是基因毒性，影响药物的安全性，在药物剂型的选择、处方的制定和工艺决策方面，杂质对产品的分析方法和储存的研究有较大影响，杂质是创新药物质量研究和安全性研究的重点。
3、2-(2-(2-甲基-5-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙烷-1-醇(以下简称甲硝唑杂质f，结构如jxz170-06)是甲硝唑生产过程中的一种杂质，欧洲药典将其纳入质量控制标准，即杂质f，因此该杂质的研究对甲硝唑的质量控制和杂质研究具有重要意义。
4、文献journal of
5、
6、文献以2-甲基-4-硝基咪唑为起始物料，在特定的酸催化下与二氯乙醚高温条件下进行亲核取代反应，将得到的中间体在高温条件下与甲酰胺和甲酸进行水解，得到目标产物，文献同时指出在没有酸催化下，得到的是4-硝基异构体，其结构如下：
7、
8、文献只是对合成方法进行简单的描述，并没有提供具体的操作方法和结构鉴定，通过重复文献方法发现，第一步反应需要在高温条件下进行，且反应时间长达18h以上，长时间高温加热副反应增多，纯化非常困难。第二步氯的水解反应，需要在140-145℃条件下进行，反应危险系数很大。
9、同时我们发现，市场提供甲硝唑ep杂质f多为4-硝基异构体杂质，通过反应机理分析发现，2-甲基-4-硝基咪唑结构中两个氨基，硝基对位氨基，由于硝基的吸电子效应较弱，导致该氨基仍具有一定碱性，亲核性较强，硝基临位的氨基由于受硝基的吸电子效应影响，导致该处氨基具有一定的酸性，亲核性较弱，因此常规亲核取代反应发生位点在硝基对位的氨基上，得到的产品是4-硝基异构体杂质，而非目标产物。
技术实现思路
1、为解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种甲硝唑杂质的制备方法，包括如下步骤：
2、
3、将2-甲基-4-硝基咪唑和二乙二醇在碱、膦配体和光延试剂的存在下进行反应，制备得到化合物jxz170-06。
4、根据本专利技术的实施方案，化合物2-甲基-4-硝基咪唑与二乙二醇摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:2.5，更优选为1:2。
5、根据本专利技术的实施方案，所述反应在溶剂中进行。例如，所述溶剂可选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、dmf中的一种、两种或更多种，优选为dmf。
6、根据本专利技术的实施方案，2-甲基-4-硝基咪唑与溶剂的质量体积比为1:5-1:50(g:ml)，优选为1:8-1:30(g:ml)，更优选为1:20(g:ml)。
7、根据本专利技术的实施方案，所述反应在碱存在下进行。例如，所述碱选自三乙胺、吡啶、diea、dbu中的一种、两种或更多种，优选为三乙胺。所述化合物2-甲基-4-硝基咪唑与碱摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1.5。
8、根据本专利技术的实施方案，所述反应在膦配体存在下进行。优选地，所述膦配体选自三苯基膦、三甲基膦、三丁基膦、三环己基膦中的一种、两种或更多种，更优选为三苯基膦。所述化合物2-甲基-4-硝基咪唑与膦配体摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1.5。
9、根据本专利技术的实施方案，所述反应在光延试剂存在下进行，所述光延试剂选自dead(偶氮二甲酸二乙酯)、diad(偶氮二甲酸二异丙酯)、addp(偶氮二甲酰二哌啶)、tmad(偶氮二甲酰胺)中的一种、两种或更多种，示例为diad。所述化合物2-甲基-4-硝基咪唑与光延试剂摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1.5。
10、根据本专利技术的实施方案，所述反应在室温下进行。
11、本专利技术还提供所述合成方法在药物工艺研究中的应用，其可用于甲硝唑杂质研究。
12、本专利技术的有益效果：
13、本专利技术为提供了一种新的制备甲硝唑杂质(jxz170-06)的方法，该合成方法原料易得、易于保存且无危害，产品收率和纯度高，能够满足对该杂质的制备需求，对甲硝唑杂质的研究具有重要意义。
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1.一种甲硝唑杂质JXZ170-06的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物2-甲基-4-硝基咪唑与二乙二醇摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:2.5，更优选为1:2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF中的一种、两种或更多种；更优选地，所述溶剂为DMF。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，2-甲基-4-硝基咪唑与溶剂的质量体积比为1:5-1:50(g:ml)，优选为1:8-1:30(g:ml)，更优选为1:20(g:ml)。
5.根据权利要求1-4任一项中所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺、吡啶、DIEA、DBU中的一种、两种或更多种；更优选地，所述碱为三乙胺。
6.根据权利要求1-5任一项中所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2-甲基-4-硝基咪唑与碱摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1.5。
7.根
8.根据权利要求1-7任一项中所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2-甲基-4-硝基咪唑与膦配体摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1.5。
9.根据权利要求1-8任一项中所述的制备方法，其特征在于，所述光延试剂选自DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)、DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)、ADDP(偶氮二甲酰二哌啶)、TMAD(偶氮二甲酰胺)中的一种、两种或更多种；更优选地，所述光延试剂为DIAD。
10.根据权利要求1-9任一项中所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2-甲基-4-硝基咪唑与光延试剂摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1.5。
...【技术特征摘要】
1.一种甲硝唑杂质jxz170-06的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物2-甲基-4-硝基咪唑与二乙二醇摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:2.5，更优选为1:2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、dmf中的一种、两种或更多种；更优选地，所述溶剂为dmf。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，2-甲基-4-硝基咪唑与溶剂的质量体积比为1:5-1:50(g:ml)，优选为1:8-1:30(g:ml)，更优选为1:20(g:ml)。
5.根据权利要求1-4任一项中所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺、吡啶、diea、dbu中的一种、两种或更多种；更优选地，所述碱为三乙胺。
6.根据权利要求1-5任一项中所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2-甲基-4-硝...
【专利技术属性】
技术研发人员：李成云，梁飞，郑祖爽，宋启义，赵国伟，
申请(专利权)人：北京康派森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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