一种左卡尼汀相关杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种左卡尼汀相关杂质3

【技术实现步骤摘要】
一种左卡尼汀相关杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成
，特别涉及一种左卡尼汀相关杂质：3
‑
乙氧基
‑4‑
三甲基铵基
‑2‑
丁烯酸盐(式B)的制备方法。

技术介绍

[0002]左卡尼汀(L
‑
carnitine)，也叫左旋肉碱、维生素BT，化学名：(R)
‑3‑
羟基
‑4‑
三甲基铵基
ꢀ‑
丁酸盐，原研公司为意大利Sigma
‑
Tau公司。左卡尼汀是人体代谢所必需的物质，在临床上有许多应用，对左卡尼汀缺乏症、心血管疾病、高血脂、透析的肾病、肝硬化和糖尿病等均有疗效或辅助治疗作用。左卡尼汀的生产方法主要有食物提取法、生物合成法及化学合成法。从食物中提取主要是从肉类中提取，其工艺复杂、难度大，不适合工业化生产。生物合成法包括生物酶发酵及酶转化，生物法合成的左卡尼汀较化学法合成的产品在纯度、质量稳定性、工艺可控性等存在劣势，原研公司的原料药为化学合成制备。
[0003]关于左卡尼汀的合成方法已有很多文献报道，如：使用环氧氯丙烷与三甲胺反应得到外消旋氯醇，用L
‑
酒石酸拆分后得到S
‑
构型中间体(式E)，再用氰化钠或氰化钾取代氯化物生成腈，最后酸性水解成左旋肉碱(式G)。合成路线一如下所示：
[0004][0005]目前，医药工业较多以4
‑
氯乙酰乙酸乙酯为原料(式A)，通过化学或生物不对称催化加氢得到手性纯的(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯(式H)，该中间体在三甲胺的强碱水溶液中，经由氨化、水解，得到左卡尼汀(式G)，合成路线二如下所示：
[0006][0007]我们在采用路线二研究左卡尼汀原料药质量过程中发现了一个之前未见文献报道的新杂质3
‑
乙氧基
‑4‑
三甲基铵
‑2‑
丁烯酸盐(式B)：
[0008][0009]该发现对于制定左卡尼汀更科学合理的质量标准、保障用药安全意义重大。
[0010]通过核磁、质谱等分析手段对其结构进行确证后，推测其产生是由起始物料4
‑
氯乙酰乙酸乙酯(式A)中的相关杂质4
‑
氯
‑3‑
乙氧基丁烯酸乙酯(式K)所引入，具体地：工业上从双烯酮为原料，在二氯甲烷中于低温下通入氯气生成4
‑
氯
‑3‑
氧代丁酰氯(式I)，因烯醇互变结构而产生少量的烯基氯(式J)。式I和式J再与乙醇反应即可得到左卡尼汀起始原料4
‑
氯乙酰乙酸乙酯(式A)和杂质式K。对目前国内市场销售的4
‑
氯乙酰乙酸乙酯进行检测，发现杂质式K含量约为0.1％～0.5％。在采用路线二制备左卡尼汀过程中，式K与三甲胺进一步发生取代反应，并在氢氧化钠作用下水解，从而产生上文提及的左卡尼汀相关杂质式B。
[0011][0012]式B为新化合物，也未见有其合成的报道。
[0013]美国专利US2016024110公开了式K化合物的合成方法，使用4
‑
氯乙酰乙酸乙酯为起始物料与原甲酸三乙酯反应3天，随后柱层析纯化得到缩酮中间体，然后用五氧化二磷处理后再次柱层析纯化得到式K化合物，收率46％。整个过程制备复杂，收率也低。

技术实现思路

[0014]本专利技术以4
‑
氯乙酰乙酸乙酯为原料，提供一种左卡尼汀相关杂质3
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乙氧基
‑4‑
三甲基铵基
ꢀ‑2‑
丁烯酸盐(式B)的一锅法制备方法，从而制备简单、易操作。
[0015]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：1)在反应瓶中加入4
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氯乙酰乙酸乙酯(式 A)、乙基化试剂与有机溶剂，置换氮气，升温至25～100℃后，加入碱1，调节反应体系pH在 7.0～9.0，保温反应1～6小时；2)向上述反应液中加入三甲胺/碱2的水溶液，控制反应体系温度在0～10℃，滴加完毕后，自然升温至20～25℃，反应4～10小时，经由浓缩、洗萃、调节 pH、阳离子交换树脂柱洗脱、浓缩、析晶，得到左卡尼汀相关杂质(式B)。反应式如下：
[0016][0017]按上述方案，步骤1所选反应温度为25～100℃，优选反应温度为50℃。
[0018]按上述方案，步骤1所选反应pH为7.0～9.0，优选pH为7.5～8.0。
[0019]按上述方案，步骤1所选反应时间为1～6小时，优选反应时间为2～3小时。
[0020]按上述方案，所选有机溶剂可以是四氢呋喃、乙腈、乙醇、N，N
‑
二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜中的一种，优选溶剂为乙腈。溶剂体积用量为4
‑
氯乙酰乙酸乙酯(式A)重量的 5～10倍，优选溶剂体积用量为4
‑
氯乙酰乙酸乙酯(式A)重量的10倍。
[0021]按上述方案，乙基化试剂可以是硫酸二乙酯、碳酸二乙酯、碘乙烷、亚硫酸二乙酯
的一种，优选乙基化试剂为亚硫酸二乙酯。4
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氯乙酰乙酸乙酯(式A)与乙基化试剂的摩尔比1～2 倍，优选摩尔比为1.2倍。
[0022]按上述方案，所选碱1可以是吡啶、DBU、TEA、DIPEA中的一种，优选：吡啶。碱1 的摩尔用量为4
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氯乙酰乙酸乙酯(式A)1～2倍，优选摩尔用量为1.1倍。
[0023]按上述方案，碱2可以是NaOH、KOH、Na3PO4中的一种，优选NaOH。碱2的摩尔用量为4
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氯乙酰乙酸乙酯(式A)1～2倍，优选摩尔用量为1.5倍。所选三甲胺的摩尔用量为4
‑ꢀ
氯乙酰乙酸乙酯(式A)1～10倍，优选摩尔用量为5倍。所选水的体积用量为4
‑
氯乙酰乙酸乙酯(式A)重量的5～10倍，优选用量为10倍。
[0024]本专利技术合成的产物采用H1NMR与MS进行结构确证，图谱见附图1、附图2。本专利技术有益技术效果是：通过本专利技术的方法，一锅法合成左卡尼汀相关杂质3
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乙氧基
‑4‑
三甲基铵基
‑2‑ꢀ
丁烯酸盐，获得的对照品可以用于指导左卡尼汀原料药质量方法开发、并建立更科学合理的质量标准。
附图说明
附图1：3
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乙氧基
‑4‑
三甲基铵基
‑2‑
丁烯酸盐核磁共振氢谱附图2：3
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乙氧基
‑4‑
三甲基铵基
‑2‑
丁烯酸盐质谱
具体实施方式
[0025]下面结合具体实施例用来对本专利技术进行详细说明，以下实施例将有助于本领域内的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域内的普通技术人员来本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左卡尼汀相关杂质，其化学命名为3
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乙氧基
‑4‑
三甲基铵基
‑2‑
丁烯酸盐(式B)，结构式如下：2.如权利要求1所述的左卡尼汀相关杂质(式B)制备方法，包括以下步骤：1)在反应瓶中加入4
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氯乙酰乙酸乙酯(式A)、乙基化试剂与有机溶剂，置换氮气，升温至25～100℃后，加入碱1，调节反应体系pH在7.0～9.0，保温反应1～6小时；2)向上述反应液中加入三甲胺/碱2的水溶液，控制反应体系温度在0～10℃，滴加完毕后，自然升温至20～25℃，反应4～10小时，经由浓缩、洗萃、调节pH、阳离子交换树脂柱洗脱、浓缩、析晶，得到左卡尼汀相关杂质(式B)。合成路线如下所示：3.根据权利要求2所述的左卡尼汀相关杂质(式B)制备方法，其特征在于：步骤1中所用的有机溶剂可以是四氢呋喃、乙腈、乙醇、N,N
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二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜中的一种。溶剂体积用量为4
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【专利技术属性】
技术研发人员：邱迅，侯建，胡志远，杨国庆，闵君祥，朱峰，陈再新，
申请(专利权)人：江苏百奥信康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：