【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物晶型领域，涉及一种瑞司美替罗的晶体形式及其制备方法。
技术介绍
1、瑞司美替罗(resmetirom)是madrigal制药公司开发的一款甲状腺激素受体(thr)-β选择性激动剂，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)。2024年3月，美国食品药品管理局(fda)批准瑞司美替罗上市，剂型为片剂。
2、瑞司美替罗化学名为2-[3,5-二氯-4-[(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈，其结构式如下：
3、
4、药物晶型是药物研究的重要内容，由于药物理化性质不同，不同晶型的药物可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物疗效和安全性。
5、cn105008335b公开了瑞司美替罗无溶剂化物晶型i及其制备方法。晶型i的x-射线粉末衍射图谱中以2θ表示，具有8.2±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.7±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、24.7±0.2°、30.0±0.2°、32.2±0.2°的特征峰，差示扫描量热(dsc)测定晶型i的熔点为321℃，熔融时分解。其制备需要依次经过二甲基乙酰胺溶剂化物、二水合物、甲基异丁基酮溶剂化物等转晶步骤才可获得，工艺过程复杂。cn112638904a公开了晶型i在模拟胃液和肠液中24小时的平衡溶解度分别为0.0011mg/ml和0.5
6、wo2020010068a1公开了瑞司美替罗多种盐形态结晶和溶剂化物结晶，其中甲基异丁基酮溶剂化物、乙腈溶剂化物、乙酸溶剂化物及醋酸异丙酯溶剂化物等均会在30℃下变为脱溶剂化物，说明这三种溶剂化物稳定性差，且脱溶剂化物为非单一晶型所组成的混晶。专利中公开的其他溶剂化物或盐形式晶型亦会在不同温度及湿度下发生转晶，难以稳定用于制剂的开发。
7、cn114787153a公开了瑞司美替罗无水晶型csiv和csv及其制备方法，csiv的x-射线粉末衍射图谱中2θ具有6.3±0.2°、10.4±0.2°、14.5±0.2°、18.1±0.2°、20.6±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、28.6±0.2°的特征峰；晶型csv的x-射线粉末衍射图谱中2θ具有11.9±0.2°、13.8±0.2°、17.3±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°、24.5±0.2°、26.2±0.2°、27.0±0.2°的特征峰。晶型csiv和csv的热重分析(tga)均显示加热至200℃也具有约0.1％的质量损失，晶型csiv的dsc数据显示在334℃开始熔融。相对于晶型i，csiv和csv表现出更好的物理化学稳定性、更高的溶解度和更低的引湿性。
8、cn116171275a公开了无水晶型csvi，x-射线粉末衍射图谱中以2θ表示，具有9.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、23.3±0.2°、31.9±0.2°的特征峰。tga图谱显示加热至250℃具有约0.2％的质量损失。晶型csvi在长期和加速条件下6个月化学稳定性较好。但晶型csiv、csv专利期于2040年到期，晶型csvi专利期于2041年到期，专利期较长。
9、为了保证制剂开发所选用的原料稳定性，克服现有技术的不足并避开现有专利的保护，急需溶解度高、物理化学稳定性好、安全性高的瑞司美替罗新晶体形式用于药物开发。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术通过系统研究提供一种瑞司美替罗溶解性好、物理化学稳定性好、安全性高的瑞司美替罗新晶体形式。本专利技术提供的晶型至少具有以下一种改进的特性：稳定性、吸湿性、溶出度、溶解度及生物利用度；该晶型制备工艺简单易于放大，具有较高工业价值。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案如下：
3、在本专利技术提供了一种瑞司美替罗晶体形式(晶型bsi)，所述瑞司美替罗晶型bsi的x-射线粉末衍射中，2θ衍射角在6.6±0.2°、7.8±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、13.7±0.2°、16.3±0.2°、17.8±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°、24.9±0.2°、25.8±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.0±0.2°、30.0±0.2°、31.2±0.2°、32.0±0.2°、34.5±0.2°、36.5±0.2°、38.3±0.2°、42.4±0.2°有特征峰。
4、本专利技术的另一方面提供所述瑞司美替罗晶型bsi的制备方法，其特征在于，将瑞司美替罗加入有机溶剂①，再加入另一种有机溶剂②，在15～30℃悬浮搅拌3～4天，抽滤，在90～110℃的温度下真空干燥6～8小时，获得瑞司美替罗bsi。
5、所述的有机溶剂①优选为乙腈，瑞司美替罗与所述的有机溶剂①的比例为1：4～8，g/ml，更优选1:5，g/ml。
6、优选的，所述的有机溶剂②可选自甲苯、正己烷或环己烷中的一种或几种混合溶剂，有机溶剂①和有机溶剂②的体积比例为1：1～5，更优选比例为1：1，有机溶剂①和有机溶剂②组成的混合溶剂用量为瑞司美替罗质量的10倍。
7、优选的，所述真空干燥温度为100℃，干燥时间为6小时。
8、根据上述方法获得的瑞司美替罗晶型bsi，其具有以衍射角2θ(°)表示的如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。
9、根据上述方法获得的瑞司美替罗晶型bsi，dsc数据如图2所示，瑞司美替罗晶型bsi在238℃附近出现放热峰，为转晶放热峰。差示扫描量热吸热峰为334℃。
10、根据上述方法获得的瑞司美替罗晶型bsi，tga数据如图3所示，分解温度约为340℃。
11、本专利技术所述瑞司美替罗bsi具有以下有益效果：本专利技术的瑞司美替罗晶型bsi具有稳定性好、不易吸湿、溶解度高等特点，在40±2℃，相对湿度rh75±5％条件下放置6个月其降解杂质x小于0.1％，杂质x结构式如下：
12、
13、本专利技术的目的还在于提供一种口服药物组合物片剂，所述药物组合物包含治疗有效量的选自本专利技术瑞司美替罗bsi以及至少一种药学上可接受的载体。该片剂可含有下列任何材料或类似性质的辅料：微晶纤维素、羟甲基纤维素、淀粉或改性淀粉、胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、甘露醇、乙二醇等。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种瑞司美替罗的晶型BSI，其特征在于X-射线粉末衍射图以2θ(°)表示，在6.6±0.2°、7.8±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、13.7±0.2°、16.3±0.2°、17.8±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°、24.9±0.2°、25.8±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.0±0.2°、30.0±0.2°、31.2±0.2°、32.0±0.2°、34.5±0.2°、36.5±0.2°、38.3±0.2°、42.4±0.2°有特征峰。
2.根据权利要求1所述的瑞司美替罗晶型BSI，其特征进一步在于差示扫描量热法分析图谱显示吸热峰值为334℃。
3.根据权利要求1所述的瑞司美替罗晶型BSI的制备方法，包括以下步骤，将瑞司美替罗悬浮于有机溶剂①中，再加入另一种有机溶剂②，15～30℃悬浮搅拌3～4天，抽滤，在90～110℃的下真空干燥6～8小时，获得瑞司美替罗晶型BSI。
4.根据权利要求3所述的瑞司美替罗
5.根据权利要求4所述的瑞司美替罗晶型BSI的制备方法，其特征在于，瑞司美替罗与所述的有机溶剂①的比例为1：5，g/mL。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂②可选自甲苯、正己烷或环己烷中的一种或几种混合溶剂，有机溶剂①和有机溶剂②的体积比例为1：1～5。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂①和有机溶剂②的体积比例为1：1，总溶剂体积用量为瑞司美替罗质量的10倍。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的选自权利要求1～7中任一项所述的瑞司美替罗晶型BSI以及至少一种药学上可接受的载体。
...【技术特征摘要】
1.一种瑞司美替罗的晶型bsi，其特征在于x-射线粉末衍射图以2θ(°)表示，在6.6±0.2°、7.8±0.2°、9.7±0.2°、10.2±0.2°、13.7±0.2°、16.3±0.2°、17.8±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°、24.9±0.2°、25.8±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.0±0.2°、30.0±0.2°、31.2±0.2°、32.0±0.2°、34.5±0.2°、36.5±0.2°、38.3±0.2°、42.4±0.2°有特征峰。
2.根据权利要求1所述的瑞司美替罗晶型bsi，其特征进一步在于差示扫描量热法分析图谱显示吸热峰值为334℃。
3.根据权利要求1所述的瑞司美替罗晶型bsi的制备方法，包括以下步骤，将瑞司美替罗悬浮于有机溶剂①中，再加入另一种有机溶剂②，15～30℃悬浮搅拌3～...
【专利技术属性】
技术研发人员：侯建，杨国庆，邱迅，陈再新，
申请(专利权)人：江苏百奥信康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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