一种硼替佐米制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种硼替佐米制剂及其应用，所述的制剂包含：

【技术实现步骤摘要】
一种硼替佐米制剂及其应用


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体的，涉及一种硼替佐米制剂及其应用
。

技术介绍

[0002]蛋白酶体抑制剂，能通过抑制蛋白酶体的活性，阻断细胞蛋白降解，抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡，因此近年来成为肿瘤治疗新的热点，硼替佐米
(Bortezomib
，
BTZ
，化学式见图1；分子式
C
19
H
25
BN4O4)
是美国食品与药品安全管理局
(FDA)
批准的第一种用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的蛋白酶抑制剂，该药已经在
40
多个国家上市
。BTZ
是通过硼酸基团与蛋白酶体结合来抑制蛋白酶体活性，因此硼酸基团是实现其药效的主要活性基团
。
[0003]硼替佐米因其对神经母细胞瘤
、
急性淋巴细胞白血病
、
多发性骨髓瘤等多种恶性肿瘤细胞具有显著的治疗效果而广受关注
。
能够有效阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质降解进而导致肿瘤细胞死亡
。
但在临床使用的同时存在一些不良症状，如腹泻
、
脱发
、
恶心
、
呕吐等
。
此外，裸药
BTZ
为疏水性药物，稳定性差，生物利用度低
(
在体循环时极易受巨噬细胞等网状内皮系统细胞的侵袭及吞噬
)/>等诸多缺陷，极大限制其在临床上的广泛应用
。
[0004]近年来，人们设计了不同形式的
BTZ
纳米药物，包括胶束
、
脂质体
、
大分子前药
、
纳米粒等来提高
BTZ
的稳定性，延长循环时间，提高
BTZ
在肿瘤部位的富集
。
但是大多数的
BTZ
纳米药物仍然存在一些问题，如载药量低
、
释放困难
、
肿瘤富集量低
、
治疗效果不明显等
。
[0005]因此，通过药物制剂学研究，开发适用于
BTZ
及其衍生物的药物制剂，改善
BTZ
的上述临床缺陷，具有极大的应用前景
。

技术实现思路

[0006]本专利技术首先涉及一种硼替佐米
(Bortezomib
，
BTZ)
制剂，所述的制剂包含：
[0007](1)3.5
‑
10mg/ml
的硼替佐米；优选为5‑
10mg/ml
；
[0008](2)50
‑
200mg/ml
的甘露醇；
[0009](3)50
‑
200mg/ml
的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇
(PEG
‑
DSPE)
，所述的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为
1000
～
4000Da
；优选的，所述的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为
2000Da
；
[0010]所述的制剂以水为溶剂，在常温下为澄清透明的溶液状态；
[0011]所述的制剂经冻干后以水复溶后能够恢复澄清透明状态且制剂内的硼替佐米分子在冻干复溶后无分解或降解
。
[0012]本专利技术还涉及所述的硼替佐米制剂的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
[0013](1)
将
BTZ
与
PEG
‑
DSPE
分别溶于易挥发有机溶剂；所述易挥发有机溶剂选自：甲醇
、
乙醇
、
丙酮
、
氯仿
、
四氢呋喃
、
正己烷；优选的，所述的有机溶剂为乙醇；将
BTZ
溶液和
PEG
‑
DSPE
溶液在容器中按照预设比例混合均匀；
Clarification With Formulation Implications,Journal of Pharmaceutical Sciences,Volume 110,Issue 1,January 2021,Pages 543
‑
547)
；使用本专利技术所述的方法，可以获得
≤10mg/ml
的硼替佐米制剂；
[0037](1)
本专利技术的制剂，毒性降低但疗效增强；
[0038](2)
本专利技术所述的制剂以冻干的形式提供，临床使用更为便捷；
附图说明
[0039]图
1、
硼替佐米
(Bortezomib
，
BTZ)
化合物化学式
。
[0040]图
2、
部分硼替佐米
(Bortezomib
，
BTZ)
制剂的物理形态照片，图中自左至右分别为：
BT01、BT05、BT06、BT07、BT08。
[0041]图
3、
本专利技术所述的制剂的体内抗肿瘤效果，
3A、
给药后各组动物瘤体积变化，
3B、
给药
(24
天
)
后各组动物瘤重变化
、3C、
给药后各组动物体重变化
。(
图中：
Control
为阴性对照组，
Commercial BTZ
为阳性对照药物组，
BT06
组为实验药物组
)。
[0042]图
4、BT06
制剂的冻干复溶前后的紫外扫描检测结果
。
具体实施方式
[0043]材料及设备
[0044]硼替佐米
(Bortezomib
，
BTZ)
，购自西安杨森
[0045]甘露醇：购自河北华旭药业有限责任公司
[0046]二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇
1000/2000/4000
，
(1,2
‑
distearoyl
‑
sn
‑
glycero
‑3‑
phosphoethanolamine
‑
N
‑
[methoxy(polyethylene glycol)
‑
1000/2000/4000]，
PEG1000/2000/4000
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种硼替佐米
(Bortezomib
，
BTZ)
制剂，所述的制剂包含：
(1)3.5
‑
10mg/ml
的硼替佐米；优选为5‑
10mg/ml
；
(2)50
‑
200mg/ml
的甘露醇；
(3)50
‑
200mg/ml
的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇
(PEG
‑
DSPE)
，所述的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为
1000
～
4000Da
；优选的，所述的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为
2000Da。2.
根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的制剂以水为溶剂，在常温下为澄清透明的溶液状态；所述的制剂经冻干后以水复溶后能够恢复澄清透明状态；且，制剂内的硼替佐米分子在冻干复溶后无分解或降解
。3.
权利要求1或2所述的硼替佐米制剂的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
(1)
将
BTZ
与
PEG
‑
DSPE
分别溶于易挥发有机溶剂；所述易挥发有机溶剂选自：甲醇
、
乙醇
、
丙酮
、
氯仿
、
四氢呋喃
、
正己烷；优选的，所述的有机溶剂为乙醇；将
BTZ
溶液和
PEG
‑
DSPE
溶液在容器中按照预设比例混合均匀；
(2)
减压蒸发去除混合溶液中的有机溶剂，在容器中形成含药脂膜，减压蒸发去除有机溶剂；优选的，去除有机溶剂的过程中，以惰性气体对容器中的蒸发体系进行填充；优选的，所述惰...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈再新，胡小艳，魏秀莉，朱峰，葛育红，李春艳，宗政涛，肖旭华，
申请(专利权)人：江苏百奥信康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：