免疫蛋白酶体抑制剂配制物制造技术

本文提供包含KZR

【技术实现步骤摘要】
免疫蛋白酶体抑制剂配制物

技术介绍

[0001]化合物(2S,3R)
‑
N
‑
[(2S)
‑3‑
(环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑1‑
[(2R)
‑2‑
甲基环氧乙烷
‑2‑
基]‑1‑
氧代丙
‑2‑
基]‑3‑
羟基
‑3‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
[(2S)
‑2‑
[2
‑
(吗啉
‑4‑
基)乙酰氨基]丙酰氨基]丙酰胺(“KZR
‑
616”)适用作免疫蛋白酶体抑制剂配制物：
[0002][0003]在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素路径介导，其中被靶向以进行破坏的蛋白质接合到76氨基酸多肽泛素。一旦被靶向，泛素化蛋白即充当26S蛋白酶体的受质，所述蛋白酶体为一种多催化性蛋白酶，其通过其三个主要蛋白分解活性的作用将蛋白质裂解成短肽。尽管蛋白酶体介导的降解在细胞内蛋白质周转中具有通用功能，但其在如下多个过程中也发挥关键作用：I级主要组织兼容性复合体(major histocompatibility complex；MHC)抗原呈递、细胞凋亡、细胞生长调控、NF
‑
κΒ活化、抗原加工和促炎性信号的转导。
[0004]PCT公开第WO 2014/152134号描述三肽环氧酮蛋白酶体抑制剂配制物和使用这些化合物来治疗与异常免疫蛋白酶体活性相关的疾病和病状的方法。因为例如KZR
‑
616的三肽环氧酮蛋白酶体抑制剂配制物可以用于治疗患者的疾病和病状，所以需要KZR
‑
616的可溶和稳定配制物。

技术实现思路

[0005]本文提供包含KZR
‑
616或其盐和糖的药学配制物，其中KZR
‑
616具有结构
[0006]并且所述配制物为冻干配制物。在一些实施例中，KZR
‑
616为马来酸盐。在某些情况下，如在冻干之前所测量，配制物的pH为3.0到4.5。在某些情况下，配制物的pH为3.8到4.3。在某些情况下，配制物的pH为4.2。在实施例中，配制物不含缓冲剂。在实施例中，如在冻干之前所测量，KZR
‑
616或其盐以50到300mg/mL的量存在。在实施例中，KZR
‑
616或其盐以100mg/mL到200mg/mL的量存在。在某些情况下，KZR
‑
616或其盐以KZR
‑
616游离碱的重量计以125mg/mL的量存在。
[0007]在某些情况下，糖以配制物的总重量计以0.1wt％到5wt％的量存在。在实施例中，
糖以1.5wt％到3wt％的量存在。在实施例中，糖以2wt％的量存在。在实施例中，糖包含甘露醇、海藻糖或其组合。在某些情况下，糖包含海藻糖。
[0008]在实施例中，冻干配制物的水分含量小于1％。在某些情况下，在5℃、25℃或40℃下储存至少六个月之后，配制物的pH为4.1到4.3(如在复原时测量)。在实施例中，在5℃、25℃或40℃下储存至少六个月之后，配制物的KZR
‑
616或其盐的浓度为140mg/mL到150mg/mL(如在复原时测量)。在某些情况下，在5℃、25℃或40℃下储存至少六个月之后，配制物的复原时间少于4.5分钟。在实施例中，在5℃、25℃或40℃下储存至少六个月之后，冻干配制物的水分含量小于1％。在某些情况下，在5℃、25℃或40℃下储存至少六个月之后，KZR
‑
616或其盐纯度至少为93％。
[0009]本文还提供包含本文公开的配制物和用于复原的溶剂的复原配制物。在实施例中，用于复原的溶剂包含注射用水(water for injection，WFI)或5％右旋糖水溶液。在实施例中，复原配制物具有275mOsm到325mOsm的渗透压度。在实施例中，复原配制物用于皮下注射。
[0010]在某些情况下，如通过T
1/2
所测量，复原配制物的吸收速率比包含KZR
‑
616或其盐和聚山梨酯
‑
80的配制物(“PS
‑
80配制物”)快至少50％。在实施例中，复原配制物的C
max
为包含KZR
‑
616或其盐和聚山梨酯
‑
80的配制物的C
max
的至少150％。
[0011]本文还提供一种用于制备本文所描述的配制物的方法，所述方法包含将KZR
‑
616或其盐和糖混合以形成水溶液，并且将水溶液冻干以形成冻干配制物。在某些情况下，所述方法进一步包含用溶剂复原冻干配制物以形成复原配制物。在实施例中，溶剂为注射用水或5％右旋糖水溶液。本文进一步提供一种治疗个体的免疫相关疾病的方法，所述方法包含施用本文中的复原配制物。在某些情况下，个体罹患狼疮性肾炎或系统性红斑狼疮(SLE)。本文还提供一种治疗个体的炎症的方法，所述方法通过施用本文所描述的复原配制物进行。
附图说明
[0012]图1A展示在5℃下储存6个月之后多种配制物的RP
‑
HPLC分析。
[0013]图1B展示在25℃下储存6个月之后多种配制物的RP
‑
HPLC分析。
[0014]图1C展示在40℃下储存6个月之后多种配制物的RP
‑
HPLC分析。
[0015]图2A展示在5℃下储存6个月之后多种配制物的RP
‑
HPLC分析趋势。
[0016]图2B展示在25℃下储存6个月之后多种配制物的RP
‑
HPLC分析趋势。
[0017]图2C展示在40℃下储存6个月之后多种配制物的RP
‑
HPLC分析趋势。
具体实施方式
[0018]本文提供KZR
‑
616或其盐的配制物，所述配制物被冻干并且为稳定的。冻干配制物提供许多益处，包括以下中的一种或多种：存放期更长、容易在冷藏温度下储存以及配制物装运和处置的重量和/或体积减少。还公开冻干配制物的复原配制物、配制物的制备方法和使用所公开的配制物治疗免疫相关疾病和/或炎症的方法。
[0019]如下文进一步描述，本文中的KZR
‑
616或其盐的药学配制物可以具有若干优点，例如本文公开的配制物在多种温度和/或时间下储存之后，例如在5℃、25℃或40℃下储存至
少六个月之后，可以抵抗pH、浓度、复原时间、水分含量和/或纯度的变化。
[0020]除非另外说明，否则预期配制物、剂量呈现和方法包括有包括下文进一步描述的额外任选的要素、特点和步骤(包括每个表中所示的要素、特点和步骤)中的一者或多者的任何组合的实施例。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药学配制物，其包含KZR
‑
616或其盐和糖，其中KZR
‑
616具有结构并且所述配制物为冻干配制物。2.根据权利要求1所述的配制物，其中KZR
‑
616为马来酸盐。3.根据权利要求1或2所述的配制物，如在冻干之前所测量，其pH为3.0到4.5。4.根据权利要求3所述的配制物，其pH为3.8到4.3。5.根据权利要求4所述的配制物，其pH为4.2。6.根据权利要求1至5中任一项所述的配制物，其不含额外缓冲剂。7.根据权利要求1至5中任一项所述的配制物，其进一步包含琥珀酸盐缓冲剂。8.根据权利要求1至7中任一项所述的配制物，其中如在冻干之前所测量，所述KZR
‑
616或其盐以50mg/mL到300mg/mL的量存在。9.根据权利要求8所述的配制物，其中所述KZR
‑
616或其盐以100mg/mL到200mg/mL的量存在。10.根据权利要求9所述的配制物，其中以KZR
‑
616游离碱的重量计，所述KZR
‑
616或其盐以125mg/mL的量存在。11.根据权利要求1至10中任一项所述的配制物，其中以所述配制物的总重量计，所述糖以0.1wt％到5wt％的量存在。12.根据权利要求11所述的配制物，其中所述糖以1.5wt％到3wt％的量存在。13.根据权利要求12所述的配制物，其中所述糖以2wt％的量存在。14.根据权利要求1至13中任一项所述的配制物，其中所述糖包含甘露醇、海藻糖或其组合。15.根据权利要求14所述的配制物，其中所述糖包含海藻糖。16.根据权利要求1至15中任一项所述的配制物，其中所述冻干配制物的水分含量小于1％。17.根据权利要求1至16中任一项所述的配制物，其在5℃、25℃或40℃下储存至少六个月之后具有4.1到4.3(当复原时测量)的pH。18.根据权利要求1至17中任一项所述的配制物，其在5℃、25℃或40℃下储存至少六个月之后具有浓度为140mg/mL到150mg/mL(当复原时测量)的KZR
‑
616或其盐。19.根据权利要求1至18中任一项所述的配制物，其在5℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：科智生命科学公司，
类型：发明
国别省市：