作为蛋白分泌抑制剂的噻唑衍生物制造技术

本文提供分泌抑制剂，例如Sec61的抑制剂；其制备方法；相关药物组合物；和其使用方法，其中所述化合物具有式(I)、(II)或(III)的结构：中所述化合物具有式(I)、(II)或(III)的结构：中所述化合物具有式(I)、(II)或(III)的结构：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白分泌抑制剂的噻唑衍生物


[0001]本公开涉及蛋白分泌抑制剂，包含其制备和使用方法。
[0002]以引用的方式并入以电子方式提交的材料
[0003]本申请含有呈计算机可读形式的序列表(文件名：40061_Seqlisting.txt；912个字节；创建：2020年2月28日)作为本公开的单独部分，其以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0004]蛋白转位至内质网(“ER”)中构成蛋白分泌的第一步骤。ER蛋白导入在所有真核细胞中均为必需的且在快速生长的肿瘤细胞中尤其重要。因此，蛋白分泌过程可充当潜在癌症药物和细菌毒性因子两者的目标。参见Kalies和《运输(Traffic)》，16(10):1027
‑
1038(2015)。
[0005]当N端疏水性信号肽自核醣体中突起时，在细胞溶质中引发蛋白向ER转运。信号识别粒子(“SRP”)与信号序列的结合使核醣体
‑
初生链
‑
SRP复合物靶向ER膜，其中SRP与其受体的接触触发信号肽向Sec61移交。Sec61为一种ER膜蛋白转运蛋白(也称为易位子)，其为具有3个主要子单元(异三聚体)的环形。其包含“栓塞”，其阻止转运至ER中或自ER转运出来。当初生多肽的疏水区与Sec61的“接缝”区相互作用时置换栓塞，使得多肽转位至ER内腔中。在哺乳动物中，仅短蛋白(<160个氨基酸)可翻译后进入ER，且小于120个氨基酸的蛋白必须使用这个路径。通过钙调蛋白与信号序列的结合维持一些转位能力。到达Sec61通道后，信号肽或信号锚插入Sec61α的跨膜域(“TMD”)2与7之间，形成闸控的侧面部分，从而为可溶性分泌蛋白打开通道。由于Sec61通道由10个由Sec61γ所形成的疏水性钳夹包围的TMD(Sec61α)组成，通道打开取决于几乎所有TMD均涉及的构形变化。
[0006]抑制蛋白跨越ER膜的转运具有治疗或预防疾病的潜力，例如癌细胞的生长和炎症。在广谱至高度底物特异性范围内的已知分泌抑制剂几乎可干扰这个多步过程的任何阶段，且甚至干扰内吞抗原转运至细胞溶质中进行交叉呈现。这些抑制剂与信号肽、伴随蛋白或Sec61通道相互作用以阻止底物结合或防止蛋白导入ER中所需的构形变化。蛋白分泌抑制剂的实例包含钙调蛋白抑制剂(例如E6小檗胺(E6 Berbamine)和蛇孢假壳素A(Ophiobolin A))、镧、固醇、环缩酚肽(例如HUN
‑
7293、CAM741、NFI028、科全欣(Cotrainsin)、黄曲霉素A(Apratoxin A)、德卡全欣(Decatransin)、缬氨霉素(Valinomycin))、CADA、细菌内酯(Mycolactone)、内质网相关抑制素(Eeyarestatin I)(“ESI”)和外毒素A(Exotoxin A)。然而，上文分泌抑制剂受以下中的一或多个影响：缺少对Sec61通道的选择性、由于结构复杂性而难以制造及受分子量限制的给药、生物可用性和分散。
[0007]因此，需要新型蛋白分泌抑制剂。

技术实现思路

[0008]本文提供具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中环A为芳香族或非芳香族C3‑
10
碳环或具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的芳香族或非芳香族5至10元杂环；Q和Q'中的一个为L1‑
B且另一个为R2；L1为键、C1‑6亚烷基或其中指示双键、三键或稠合或螺环丙基；B为C1‑3烷氧基、[O]0‑1‑
C0‑3亚烷基
‑
X或NR
N
C1‑3亚烷基
‑
X；X为芳香族或非芳香族C3‑
10
碳环或具有1至4个选自N、O和S的环杂原子的芳香族或非芳香族5至10元杂环；L2为C0‑6亚烷基(例如C1‑6亚烷基)或其中指示双键、三键或稠合或螺环丙基；W为键、O或C(O)N(R
N
)；D为C6‑
10
芳基或具有1至4个选自N、O和S的环杂原子的芳香族或非芳香族5至10元杂环；每个R
N
独立地为H或C1‑4烷基；R1为H或C1‑3烷基；且R2为H、C1‑3烷基或卤基。
[0011]在各种实施例中，R1为H。在各种实施例中，R1为C1‑3烷基。在一些情况下，R1为甲基或乙基。
[0012]在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为C1‑3烷基。在一些实施例中，R2为卤基。在一些情况下，R2为甲基。在一些情况下，R2为乙基。在一些情况下，R2为正丙基或异丙基。在一些情况下，R2为Br。在一些情况下，R2为F。在一些情况下，R2为Cl。
[0013]在一些实施例中，Q为L1‑
B且Q'为R2。在一些实施例中，Q为R2且Q'为L1‑
B。
[0014]在各种实施例中，L1为键。在各种实施例中，L1为C1‑6亚烷基。在一些情况下，L1为CH2、CH(CH3)、CH2CH2或C(CH3)2。在各种实施例中，L1为在一些情况下，C0‑2亚烷基为CH2、CH(CH3)或CH2CH2。在一些情况下，指示双键。在各种情况下，双键经三取代或四取代，且双键上的1或2个其它取代基独立地选自C1‑3烷基和卤基。在一些情况下，指示三键。在一些情况下，指示稠合丙基，例如或螺环丙基，例如
[0015]在一些实施例中，B为C1‑3烷氧基。在一些实施例中，B为O
‑
X。在一些实施例中，B为OC1‑3亚烷基
‑
X。在一些实施例中，B为C1‑3亚烷基
‑
X。在一些实施例中，B为X。在一些实施例中，B为NHC1‑3亚烷基
‑
X。在一些实施例中，B为N(CH3)C1‑3亚烷基
‑
X。在各种实施例中，X为芳香族C6‑
10
碳环或芳香族或非芳香族5至10元杂环。在一些情况下，X选自苯基、吡啶基、吲哚基、四氢吡喃基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或哌嗪基，且X任选地经1至3个独立地选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤基、C1‑3卤烷基、C1‑3卤烷氧基、C(O)C1‑3烷基和SO2C1‑3烷基的取代基取代。
[0016]在一些实施例中，L1‑
B选自以下组成的组：
[0017][0018][0018]在一些情况下，L1‑
B选自以下组成的组：自以下组成的组：
[0019]在一些实施例中，环A为具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的5至6元杂环。在一些情况下，化合物具有式(IA)的结构：
[0020][0021]其中环A具有0或1个选自N、O和S的另外的环杂原子，且R3为H、C1‑3烷基、C1‑3羟烷基、C1‑3卤烷基、卤基或
‑
C(O)N(R
N
)2。在一些情况下，环A为芳香族或非芳香族C3‑
10
碳环。在一些情况下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有式(III)的结构：其中：L1为键、C1‑6亚烷基或其中指示双键、三键或稠合环丙基；B为C0‑3亚烷基
‑
X；X为芳香族或非芳香族C4‑
10
碳环或具有1至3个选自N、O和S的环杂原子的芳香族或非芳香族4至10元杂环；R2为H或C1‑3烷基；L2为C0‑3亚烷基；m为0至2；且每个R4独立地为C1‑3烷基、C2‑3炔基、C1‑3卤烷基、C1‑3烷氧基、卤基或NHC1‑3亚烷基
‑
芳基；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中L1为键。3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中L1为C1‑6亚烷基。4.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中L1为CH2、CH2CH2、C(CH3)2、C(CH3)2CH2或C(CH3)2CH2CH2。5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中L1为6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中L1为7.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中L1为8.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中L1为9.根据权利要求5至8中任一项所述的化合物或盐，其中指示双键。10.根据权利要求9所述的化合物或盐，其中所述双键进一步经C1‑3烷基取代。11.根据权利要求5至8中任一项所述的化合物或盐，其中指示三键。12.根据权利要求5至8中任一项所述的化合物或盐，其中指示稠合环丙基，例如13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或盐，其中B为C1‑3亚烷基
‑
X。14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或盐，其中B为X。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或盐，其中X为吡咯烷基、环丁基、环戊
基、环己基、环己烯基、苯基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、喹啉基、吗啉基、吡咯烷酮基、嘧啶基、哒嗪基、茚基、二氢茚基、二氢苯并呋喃基、色满基、异色满基、二氢异喹啉基或吲哚基。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或盐，其中X经1至3个G取代；每个G独立地选自以下组成的组：卤基、OH、＝O、CN、NO2、N(R
N
)2、N(R
N
)C(O)C1‑3烷基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤烷基、C1‑3卤烷氧基、C(O)C1‑3烷基、S(O2)
‑
Z、C(O)
‑
Z、C(O)N(R
N
)2、硅烷基醚和[O]0‑1‑
C0‑3亚烷基
‑
Z；每个R
N
独立地为H或C1‑4烷基；Z为芳香族或非芳香族C3‑
10
碳环或具有1至3个选自N、O和S组成的组的杂原子的芳香族或非芳香族4至10元杂环；Z任选地经1至3个E取代；且，每个E独立地选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、＝O、C1‑3卤烷氧基、CN和卤基。17.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中L1‑
B选自组成的组；X为芳香族或非芳香族C4‑7碳环或具有1个环杂原子的芳香族或非芳香族4至9元杂环；X任选地经1至3个G取代；每个G独立地选自以下组成的组：卤基、OH、＝O、CN、NO2、N(R
N
)2、N(R
N
)C(O)C1‑3烷基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤烷基、C1‑3卤烷氧基、C(O)C1‑3烷基、S(O2)
‑
Z、C(O)
‑
Z、C(O)N(R
N
)2、硅烷基醚和[O]0‑1‑
C0‑3亚烷基
‑
Z；每个R
N
独立地为H或C1‑4烷基；Z为芳香族或非芳香族C3‑
10
碳环或具有1至3个选自N、O和S组成的组的杂原子的芳香族或非芳香族4至10元杂环；Z任选地经1至3个E取代；且，每个E独立地选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、＝O、C1‑3卤烷氧基、CN和卤基。18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中L1‑
B选自以下组成的组：
19.根据权利要求17或18所述的化合物或盐，其中L1‑
B选自以下组成的组：
20.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中L1‑
B选自以下组成的组：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或盐，其中R2为H。22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或盐，其中R2为C1‑3烷基。23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中R2为甲基。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或盐，其中L2为C0亚烷基。25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或盐，其中L2为C1亚烷基。26.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或盐，其中L2为C2亚烷基。27.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或盐，其中L2为C3亚烷基。28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或盐，其中m为0。29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或盐，其中m为1或2。30.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中R4为C1‑3烷基。31.根据权利要求30所述的化合物或盐，其中R4为甲基或乙基。32.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中R4为卤基。33.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中R4为F。34.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中R4为Cl。35.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中R4为C2‑3炔基。36.根据权利要求35所述的化合物或盐，其中R4为C2炔基。37.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中R4为C1‑3卤烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物或盐，其中R4为CF3。39.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中R4为C1‑3烷氧基。40.根据权利要求39所述的化合物或盐，其中R4为甲氧基。41.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中R4为NHC1‑3亚烷基
‑
芳基。42.根据权利要求41所述的化合物或盐，其中R4为NH
‑
CH2‑
苯基。43.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中m为2，且一个R4为卤基而另一个R4为卤基或甲基。44.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或盐，其具有式(IIIA)的结构：45.根据权利要求44所述的化合物或盐，其中L1‑
B选自以下组成的组：
46.根据权利要求44所述的化合物或盐，其中L1‑
B选自以下组成的组：
47.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐选自以下组成的组：
48.一种化合物，其具有式(I)的结构：其中：环A为芳香族或非芳香族C3‑
10
碳环，或具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的芳香族或非芳香族5至10元杂环；Q和Q'中的一个为L1‑
B而另一个为R2；L1为键、C1‑6亚烷基或其中指示双键、三键或稠合或螺环丙基；B为C1‑3烷氧基、[O]0‑1‑
C0‑3亚烷基
‑
X或NR
N
C1‑3亚烷基
‑
X；X为芳香族或非芳香族C3‑
10
碳环，或具有1至4个选自N、O和S的环杂原子的芳香族或非芳香族5至10元杂环；L2为C0‑6亚烷基或其中指示双键、三键或稠合或螺环丙基；W为键、O或C(O)N(R
N
)；D为C6‑
10
芳基或具有1至4个选自N、O和S的环杂原子的芳香族或非芳香族5至10元杂环；每个R
N
独立地为H或C1‑4烷基；R1为H或C1‑3烷基；且R2为H、C1‑3烷基或卤基，或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求48所述的化合物或盐，其中Q为L1‑
B且Q'为R2。50.根据权利要求48所述的化合物或盐，其中Q为R2且Q'为L1‑
B。51.根据权利要求48至50中任一项所述的化合物或盐，其中环A为具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的5至6元杂环。52.根据权利要求48或49所述的化合物或盐，其具有式(IA)的结构：其中环A具有0或1个选自N、O和S的另外的环杂原子，且R3为H、C1‑3烷基、C1‑3羟烷基、C1‑3卤烷基、卤基或
‑
C(O)N(R
N
)2。53.根据权利要求48至50中任一项所述的化合物或盐，其中环A为芳香族或非芳香族C3‑
10
碳环。54.根据权利要求48至50中任一项所述的化合物或盐，其中环A
‑
L2部分选自以下组成的组：组：
55.根据权利要求54所述的化合物或盐，其中环A
‑
L2部分为56.根据权利要求48至55中任一项所述的化合物或盐，其中R1为H。57.根据权利要求48至55中任一项所述的化合物或盐，其中R1为C1‑3烷基。58.根据权利要求57所述的化合物或盐，其中R1为甲基或乙基。59.根据权利要求48至58中任一项所述的化合物或盐，其中R2为H。60.根据权利要求48至58中任一项所述的化合物或盐，其中R2为C1‑3烷基。61.根据权利要求60所述的化合物或盐，其中R2为甲基。62.根据权利要求60所述的化合物或盐，其中R2为乙基。63.根据权利要求60所述的化合物或盐，其中R2为正丙基或异丙基。64.根据权利要求48至58中任一项所述的化合物或盐，其中R2为卤基。65.根据权利要求64所述的化合物或盐，其中R2为Br。66.根据权利要求64所述的化合物或盐，其中R2为F。67.根据权利要求64所述的化合物或盐，其中R2为Cl。68.根据权利要求48至67中任一项所述的化合物或盐，其中L1为键。69.根据权利要求48至67中任一项所述的化合物或盐，其中L1为C1‑6亚烷基。70.根据权利要求69所述的化合物或盐，其中L1为CH2、CH(CH3)、CH2CH2或C(CH3)2。71.根据权利要求48至67中任一项所述的化合物或盐，其中L1为72.根据权利要求71所述的化合物或盐，其中指示双键。73.根据权利要求72所述的化合物或盐，其中所述双键经三取代或四取代，且所述双键上的1或2个其它取代基独立地选自C1‑3烷基和卤基。74.根据权利要求71所述的化合物或盐，其中指示三键。75.根据权利要求71所述的化合物或盐，其中指示稠合环丙基，例如或螺环丙基，例如76.根据权利要求71至75中任一项所述的化合物或盐，其中C0‑2亚烷基为CH2、CH(CH3)或CH2CH2。77.根据权利要求48至76中任一项所述的化合物或盐，其中B为C1‑3烷氧基。78.根据权利要求48至76中任一项所述的化合物或盐，其中B为O
‑
X。79.根据权利要求48至76中任一项所述的化合物或盐，其中B为O
‑
C1‑3亚烷基
‑
X。80.根据权利要求48至76中任一项所述的化合物或盐，其中B为C1‑3亚烷基
‑
X。81.根据权利要求48至76中任一项所述的化合物或盐，其中B为X。82.根据权利要求48至76中任一项所述的化合物或盐，其中B为NHC1‑3亚烷基
‑
X。83.根据权利要求48至76中任一项所述的化合物或盐，其中B为N(CH3)C1‑3亚烷基
‑
X。
84.根据权利要求48至83中任一项所述的化合物或盐，其中X为芳香族C6‑
10
碳环，或芳香族或非芳香族5至10元杂环。85.根据权利要求48至84中任一项所述的化合物或盐，其中X选自苯基、吡啶基、吲哚基、四氢吡喃基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或哌嗪基，且X任选地经1至3个独立地选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤基、C1‑3卤烷基、C1‑3卤烷氧基、C(O)C1‑3烷基和SO2C1‑3烷基的取代基取代。86.根据权利要求48至67中任一项所述的化合物或盐，其中L1‑
B选自以下组成的组：
87.根据权利要求86所述的化合物或盐，其中L1‑
B选自以下组成的组：88.根据权利要求48至87中任一项所述的化合物或盐，其中L2为C0‑6亚烷基。89.根据权利要求48至87中任一项所述的化合物或盐，其中L2为C1‑6亚烷基。90.根据权利要求48至87中任一项所述的化合物或盐，其中L2为91.根据权利要求90所述的化合物或盐，其中指示双键。92.根据权利要求90所述的化合物或盐，其中指示三键。93.根据权利要求90所述的化合物或盐，其中指示稠合环丙基，例如或螺环丙基，例如94.根据权利要求48至91中任一项所述的化合物或盐，其中W为键。95.根据权利要求48至91中任一项所述的化合物或盐，其中W为O。96.根据权利要求48至91中任一项所述的化合物或盐，其中W为C(O)N(R
N
)。97.根据权利要求96所述的化合物或盐，其中W为C(O)NH。
98.根据权利要求96所述的化合物或盐，其中W为C(O)N(C1‑4烷基)。99.根据权利要求98所述的化合物或盐，其中W为C(O)N(Me)。100.根据权利要求48至99中任一项所述的化合物或盐，其中D为C6‑
10
芳基。101.根据权利要求48至99中任一项所述的化合物或盐，其中D为具有1至4个选自N、O和S的环杂原子的芳香族5至10元杂环。102.根据权利要求101所述的化合物或盐，其中D包括任选地经1至3个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤基、C1‑3卤烷基、C1‑3卤烷氧基、N(R
N
)2、C3‑6环烷基、NO2、N(R
N
)C(O)C1‑3烷基、C(O)C1‑3烷基、NO2、CN、SO2C1‑3烷基、O
‑
、NHC1‑3亚烷基
‑
芳基、OC1‑3亚烷基
‑
芳基、C1‑3亚烷基
‑
芳基和具有1至3个选自N、O和S的环杂原子的5至10元杂环，且每个R
N
独立地为H或C1‑4烷基。103.根据权利要求48至99中任一项所述的化合物或盐，其中D为具有1至4个选自N、O和S的环杂原子的非芳香族5至10元杂环。104.根据权利要求48至87中任一项所述的化合物或盐，其中L2‑
W
‑
D选自以下组成的组：D选自以下组成的组：
105.一种化合物，其具有式(II)的结构：其中：Q和Q'中的一个为L1‑
B且另一个为R2，或Q和Q'与其所连接的原子结合在一起以形成芳香族或非芳香族5或6元碳环或具有1...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：科智生命科学公司，
类型：发明
国别省市：