【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肿瘤的方法
相关申请的交叉引用
[0001]本PCT申请要求2019年3月28日提交的美国临时申请号62/825,549的优先权权益，将其通过引用以其整体并入本文。
[0002]本公开文本提供了一种用于使用免疫疗法来治疗患有肿瘤的受试者的方法。
技术介绍
[0003]人类癌症具有许多的遗传和表观遗传改变，产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人,Science(2006)314(5797):268
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274)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外，免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。
[0004]直到最近，癌症免疫疗法将大量努力集中于通过过继性转移激活的效应细胞、针对相关抗原进行免疫或提供非特异性免疫刺激剂(如细胞因子)来增强抗肿瘤免疫应答的方法。然而，在过去的十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的大量努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括开发与程序性死亡蛋白
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1(PD
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1)受体特异性结合并阻断抑制性PD
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1/PD
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1配体途径的抗体(如纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)(先前为兰布利珠单抗(lambrolizumab)；USAN委员会声明，2013))(Topa...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括(i)鉴定展现出(a)高炎症特征得分和(b)每兆碱基所检查基因至少约10个突变的肿瘤突变负担(TMB)状态的受试者；并且(ii)向所述受试者施用抗PD
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1抗体；其中通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中一组套的炎症基因(“炎症基因组套”)的表达来确定所述炎症特征得分；并且其中所述炎症基因组套包括CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1。2.一种用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗PD
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1抗体，其中所述受试者在所述施用前被鉴定为展现出(i)高炎症特征得分和(ii)每兆碱基所检查基因至少约10个突变的肿瘤突变负担(TMB)状态；其中通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中一组套的炎症基因(“炎症基因组套”)的表达来确定所述炎症特征得分；并且其中所述炎症基因组套包括CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1。3.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括在所述施用前测量从所述受试者获得的生物样品的所述TMB状态。4.一种用于鉴定适合于抗PD
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1抗体治疗的患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括(i)测量(a)从所述受试者获得的肿瘤样品的炎症特征得分和(b)从所述受试者获得的生物样品的TMB状态；并且(ii)如果所述受试者展现出高炎症特征得分和每兆碱基所检查基因组包含至少约10个突变的TMB状态，则向所述受试者施用抗PD
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1抗体；其中通过测量从所述受试者获得的所述肿瘤样品中一组套的炎症基因(“炎症基因组套”)的表达来确定所述炎症特征得分；并且其中所述炎症基因组套包括CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组套由少于约20种、少于约18种、少于约15种、少于约13种、少于约10种、少于约9种、少于约8种、少于约7种、少于约6种或少于约5种炎症基因组成。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组套基本上由以下组成：(i)CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)1种另外的炎症基因、2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因或15种另外的炎症基因。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述另外的炎症基因选自CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR5、CD27、CD274、CD276、CMKLR1、CXCL10、CXCL11、CXCL9、CXCR6、GZMA、GZMK、HLA
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DMA、HLA
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DMB、HLA
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DOA、HLA
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DOB、HLA
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DQA1、HLA
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DRA、HLA
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DRB1、HLA
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E、ICOS、IDO1、IFNG、IRF1、NKG7、PDCD1LG2、PRF1、PSMB10、TIGIT及其任何组合。8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组套基本上由CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组套由CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述高炎症特征得分的特征在于炎
症特征得分大于平均炎症特征得分，其中通过对从患有所述肿瘤的受试者群体获得的肿瘤样品中所述组套的炎症基因的表达平均化来确定所述平均炎症特征得分。11.根据权利要求10所述的方法，其中通过对从所述受试者群体获得的肿瘤样品中所述组套的炎症基因的表达平均化来确定所述平均炎症特征得分。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分比所述平均炎症特征得分高至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％或至少约300％。13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分比所述平均炎症特征得分高至少约50％。14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分比所述平均炎症特征得分高至少约75％。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是肿瘤活检组织。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中通过检测炎症基因mRNA的存在、由所述炎症基因编码的蛋白质的存在或两者来确定所述炎症基因组套中所述炎症基因的表达。18.根据权利要求17所述的方法，其中使用逆转录酶PCR来确定炎症基因mRNA的存在。19.根据权利要求17或18所述的方法，其中使用IHC测定来确定由所述炎症基因编码的蛋白质的存在。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述IHC测定是自动化IHC测定。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中通过对所述肿瘤中的核酸测序并鉴定所述经测序的核酸中的基因组改变来确定所述TMB状态。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述基因组改变包含一个或多个体细胞突变。23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述基因组改变包含一个或多个非同义突变。24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述基因组改变包含一个或多个错义突变。25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述基因组改变包含一种或多种选自以下的改变：碱基对置换、碱基对插入、碱基对缺失、拷贝数改变(CNA)、基因重排及其任何组合。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述肿瘤的TMB状态包含每兆碱基所检查基因组中至少10个突变、至少约11个突变、至少约12个突变、至少约13个突变、至少约14个突变、至少约15个突变、至少约16个突变、至少约17个突变、至少约18个突变、至少约19个突变、至少约20个突变、至少约21个突变、至少约22个突变、至少约23个突变、至少约24个突变、至少约25个突变、至少约26个突变、至少约27个突变、至少约28个突变、至少约29个突变或至少约30个突变，如通过CDX
TM
测定所测量的。
27.根据权利要求3至26中任一项所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检组织。28.根据权利要求24所述的方法，其中所述肿瘤组织是福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。29.根据权利要求3至26中任一项所述的方法，其中所述生物样品是活检液体。30.根据权利要求3至26中任一项所述的方法，其中所述生物样品包含血液、血清、血浆、exoRNA、循环肿瘤细胞、ctDNA和cfDNA中的一种或多种。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中通过基因组测序来确定所述TMB状态。32.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中通过外显子组测序来确定所述TMB状态。33.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中通过基因组谱分析来确定所述TMB状态。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述基因组谱包含至少约20种基因、至少约30种基因、至少约40种基因、至少约50种基因、至少约60种基因、至少约70种基因、至少约80种基因、至少约90种基因、至少约100种基因、至少约110种基因、至少约120种基因、至少约130种基因、至少约140种基因、至少约150种基因、至少约160种基因、至少约170种基因、至少约180种基因、至少约190种基因、至少约200种基因、至少约210种基因、至少约220种基因、至少约230种基因、至少约240种基因、至少约250种基因、至少约260种基因、至少约270种基因、至少约280种基因、至少约290种基因、至少约300种基因、至少约305种基因、至少约310种基因、至少约315种基因、至少约320种基因、至少约325种基因、至少约330种基因、至少约335种基因、至少约340种基因、至少约345种基因、至少约350种基因、至少约355种基因、至少约360种基因、至少约365种基因、至少约370种基因、至少约375种基因、至少约380种基因、至少约385种基因、至少约390种基因、至少约395种基因或至少约400种基因。35.根据权利要求33所述的方法，其中所述基因组谱包含至少约265种基因。36.根据权利要求33所述的方法，其中所述基因组谱包含至少约315种基因。37.根据权利要求33所述的方法，其中所述基因组谱包含至少约354种基因。38.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述基因组谱包含一种或多种选自以下的基因：ABL1、BRAF、CHEK1、FANCC、GATA3、JAK2、MITF、PDCD1LG2(PD
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L2)、RBM10、STAT4、ABL2、BRCA1、CHEK2、FANCD2、GATA4、JAK3、MLH1、PDGFRA、RET、STK11、ACVR1B、BRCA2、CIC、FANCE、GATA6、JUN、MPL、PDGFRB、RICTOR、SUFU、AKT1、BRD4、CREBBP、FANCF、GID4(C17orf 39)、KAT6A(MYST 3)、MRE11A、PDK1、RNF43、SYK、AKT2、BRIP1、CRKL、FANCG、GLl1、KDM5A、MSH2、PIK3C2B、ROS1、TAF1、AKT3、BTG1、CRLF2、FANCL、GNA11、KDM5C、MSH6、PIK3CA、RPTOR、TBX3、ALK、BTK、CSF1R、FAS、GNA13、KDM6A、MTOR、PIK3CB、RUNX1、TERC、AMER1(FAM123B)、C11orf 30(EMSY)、CTCF、FAT1、GNAQ、KDR、MUTYH、PIK3CG、RUNX1T1、TERT(仅启动子)、APC、CARD11、CTNNA1、FBXW7、GNAS、KEAP1、MYC、PIK3R1、SDHA、TET2、AR、CBFB、CTNN B1、FGF10、GPR124、KEL、MYCL(MYC L1)、PIK3R2、SDHB、TGFBR2、ARAF、CBL、CUL3、FGF14、GRIN2A、KIT、MYCN、PLCG2、SDHC、TNFAIP3、ARFRP1、CCND1、CYLD、FGF19、GRM3、KLHL6、MYD88、PMS2、SDHD、TNFRSF14、ARID1A、CCND2、DAXX、FGF23、GSK3B、KMT2A(MLL)、NF1、POLD1、SETD2、TOP1、ARID1B、CCND3、DDR2、FGF3、H3F3A、KMT2C(MLL3)、NF2、POLE、SF3B...
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