制备肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂和其前体的方法技术

本发明专利技术涉及制备肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂和其前体的方法。本文公开了用于制备(2S,3R)‑N‑[(2S)‑3‑(环戊‑1‑烯‑1‑基)‑1‑[(2R)‑2‑甲基环氧乙烷‑2‑基]‑1‑氧代丙‑2‑基]‑3‑羟基‑3‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑[(2S)‑2‑[2‑(吗啉‑4‑基)乙酰氨基]丙酰氨基]丙酰胺(化合物“G”)：和其前体的方法。

【技术实现步骤摘要】

本公开涉及制备(2s,3r)-n-[(2s)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2r)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2s)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰氨基]丙酰氨基]丙酰胺和其前体的方法和过程。

技术介绍

1、化合物(2s,3r)-n-[(2s)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2r)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2s)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰氨基]丙酰氨基]丙酰胺(“化合物g”)可用作免疫蛋白酶体抑制剂：

2、

3、在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素途径介导，其中靶向破坏的蛋白质与76个氨基酸的多肽泛素连接。一旦被靶向，然后泛素化蛋白质就作为26s蛋白酶体的底物，所述蛋白酶体是多催化蛋白酶，通过其三种主要的蛋白水解活性将蛋白质切割成短肽。虽然在细胞内蛋白质转换中具有一般功能，但蛋白酶体介导的降解也在许多过程中起关键作用，如主要组织相容性复合物(mhc)i类抗原呈递、细胞凋亡、细胞生本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种制备(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“F”)的方法

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自由以下组成的组：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲磺酸、苯磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr和其组合。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述酸选自由以下组成的组：甲苯磺酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸和其组合。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述酸与化合物H的摩尔比是1:1。

5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法...

【技术特征摘要】

1.一种制备(s)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((r)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“f”)的方法

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自由以下组成的组：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲磺酸、苯磺酸、硝酸、hf、hcl、hbr和其组合。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述酸选自由以下组成的组：甲苯磺酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸和其组合。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述酸与化合物h的摩尔比是1:1。

5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中tfa与化合物h的摩尔比是8比1。

6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的所述非质子溶剂选自由以下组成的组：乙腈(“acn”)、二氯甲烷(“dcm”)、四氢呋喃(“thf”)、二甲基乙酰胺(“dmac”)、甲基叔丁基醚(“mtbe”)、异丙基醚(“ipe”)和其组合。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述非质子溶剂包括dcm。

8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中步骤(a)、步骤(c)或两者中的所述温度为0℃。

9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物在15℃到25℃的范围内的温度下浓缩。

10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中步骤(a)的所述混合包括：搅拌2小时。

11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中步骤(c)的所述混合包括：搅拌10小时到12小时。

12.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其进一步包括：在15℃到25℃的范围内的温度下用极性非质子溶剂洗涤步骤(b)的所述浓缩混合物。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述极性非质子溶剂选自由以下组成的组：二乙醚、四氢呋喃(“thf”)、乙腈(“acn”)、甲基叔丁基醚(“mbte”)、异丙醚(“ipe”)和其组合。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括mbte。

15.根据权利要求1到14中任一项所述的方法，其进一步包括以下中的一个或多个：过滤化合物f、用极性非质子溶剂洗涤化合物f以及干燥化合物f。

16.根据权利要求15所述的方法，其中用于洗涤化合物f的所述极性非质子溶剂选自由以下组成的组：二乙醚、四氢呋喃(“thf”)、乙腈(“acn”)、甲基叔丁基醚(“mbte”)、异丙醚(“ipe”)和其组合。

17.一种制备苄基(2s,3r)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((s)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(化合物“d”)的方法

18.根据权利要求17所述的方法，其中x-选自由以下组成的组：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟离子、氯离子、溴离子和其组合。

19.根据权利要求18所述的方法，其中x-是氯离子。

20.根据权利要求17到19中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂选自由以下组成的组：乙腈(“acn”)、二氯甲烷(“dcm”)、四氢呋喃(“thf”)、二甲基乙酰胺(“dmac”)和其组合。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述非质子溶剂包括acn。

22.根据权利要求17到21中任一项所述的方法，其中所述叔胺碱选自由以下组成的组：n,n-二异丙基乙胺(“dipea”)、三乙胺(“tea”)、n-甲基吗啉(“nmm”)、2,2,6,6-四甲基哌啶(“tmp”)、2,4,6-三甲基吡啶(“可力丁”)和其组合。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述叔胺碱包括dipea。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：H约翰逊，S达尔兹尔，D麦克敏，
申请(专利权)人：科智生命科学公司，
类型：发明
国别省市：