一种含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物及其制备方法和应用，属于天然黄酮类物质衍生物技术领域。本发明专利技术提供的一种含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物，具有式22所示结构；或式33所示结构或其药学上可接受的盐。本发明专利技术通过以白杨素作为骨架化合物进行白杨素衍生物的开发，在白杨素骨架结构上引入胺基嘧啶环，合成出系列新型含胺基密啶环的白杨素衍生物，并进一步测定了其体外抗五种癌细胞的活性，筛选获得了5个具有一定抗癌活性的新型分子。选获得了5个具有一定抗癌活性的新型分子。选获得了5个具有一定抗癌活性的新型分子。

【技术实现步骤摘要】
一种含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于天然黄酮类物质衍生物
，具体涉及一种含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]化疗是治疗恶性肿瘤最重要的手段之一，然而，肿瘤细胞对化疗药物产生耐药常常最终导致化疗失败。耐药性是肿瘤化学治疗的最大障碍，化疗开始时有效，久用则产生耐药性导致抗肿瘤药物失效，不能起到抗肿瘤作用，因此抗癌新药开发的重要性不言而喻。
[0003]白杨素是一种具有广泛药理活性的黄酮类化合物，天然黄酮类化合物普遍存在于植物中，表现出较好的生物学特性，包括抗凝血、抗过敏、抗炎、抗氧化、抗突变、抗癌和抗病毒等活性，这些活性与癌症的发生发展有着密切关系，也是一类引人注目的骨架化合物，虽然白杨素具有许多抗癌相关活性，但仍未见到白杨素及其衍生物抗癌药物上市。
[0004]本专利技术旨在以白杨素作为骨架化合物进行白杨素衍生物的开发，获得活性较好的新型药物分子。

技术实现思路

[0005]基于此，本专利技术通过在白杨素骨架结构中引入胺基嘧啶环合成出系列新型白杨素衍生物，并采用MTS法测定了其对5种人癌细胞系A549、HepG2、HCT116、MCF
‑
7以及PC
‑
3的细胞毒性，筛选获得了具有良好抗肿瘤活性的白杨素衍生物分子。
[0006]本专利技术第一个方面在于提供一种含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物，具有式22所示结构；或式33所示结构或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，
[0009]式33所示化合物中，X为N或C；
[0010]当X为N时，R1为
‑
CH3、
‑
CH(CH3)3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2OCH3、、
[0011]当X为C时，R1为
[0012]式22所示化合物中，R2、R3、R4、R5和R6独立地为
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH(CH3)3、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F或
‑
OCH3。
[0013]进一步地，所述式22所示化合物中：
[0014]R2为
‑
H；
[0015]R3为
‑
CH3；
[0016]R4为
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH(CH3)3、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F或
‑
OCH3；
[0017]R5为
‑
H、
‑
CH3或
‑
F；
[0018]R6为
‑
H或
‑
F。
[0019]进一步地，所述式22所示化合物中，
[0020]R2、R3、R4、R5和R6为
‑
H；
[0021]或者R2、R3、R5和R6为
‑
H，R4为
‑
F。
[0022]进一步地，所述式33所示化合物中，X为N，R1为
‑
CH3、
‑
CH2CH2OH或
[0023]进一步地，所述式33所示化合物中，X为C，R1为
[0024]进一步地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
[0025]具体地，式22所示结构；或式33所示结构或其药学上可接受的盐具有以下结构：
[0026][0027][0028]更进一步地，式22或式33所示化合物具有以下结构：
[0029][0030][0031]本专利技术的另一个方面在于提供上述含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0032]步骤1)：以式1所示4，6
‑
二氯
‑2‑
甲基嘧啶和式2所示白杨素为原料，以DMF为溶剂，在碳酸钾作用下反应生成中间体11A；
[0033][0034]步骤2)：以所述中间体11A和式20所示化合物为原料，以乙醇为溶剂，在DIPEA作用反应生成式33所示化合物；
[0035][0036]或者以所述中间体11A和式19所示化合物为原料，以DMF为溶剂，在DIPEA作用下反应生成式22所示化合物；
[0037][0038]其中，X、R1、R2、R3、R4、R5和R6的含义如前所述。
[0039]进一步地，还包括将式33所示化合物采用盐酸进行盐酸化得到式33化合物的盐酸盐。
[0040]本专利技术的又一方面在于提供上述含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物在制备抗癌药物中的应用。
[0041]进一步地，所述癌症为肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌中至少一种。
[0042]进一步地，所述衍生物为式33E所示化合物、式33D所示化合物、式22H所示化合物、式33A所示化合物和式22A所示化合物中的至少一种。
[0043]更进一步地，本专利技术提供所述式33E所示化合物在制备治疗肺癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。根据本专利技术具体实施例中的活性测试结果表明，目标产物33E在浓度为40μM时对肺癌A549、肝癌HepG2、结肠癌HCT116、乳腺癌MCF
‑
7、前列腺癌PC
‑
3的抑制率分别为56.31
±
0.38％、86.5
±
1.32％、78.57
±
0.70％、68.54
±
0.49％、89.74
±
1.28％，均高于对照埃罗替尼(erlotinib)以及其他产物。33E对人癌细胞系A549、HepG2、HCT116、MCF
‑
7、PC
‑
3的IC
50
值分别为：30.30
±
1.06μM、21.02
±
0.30μM、26.41
±
1.00μM、24.67
±
0.48μM、22.13
±
0.75μM。
[0044]本专利技术提供所述式33D所示化合物在制备治疗肝癌、结肠癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。本专利技术具体实施例中的活性测试结果表明目标产物33D在浓度为40μM时对肝癌HepG2、乳腺癌MCF
‑
7、前列腺癌PC
‑
3的抑制率分别为65.56
±
1.57％、58.45
±
1.97％、65.31
±
0.38％，均高于对照埃罗替尼(erlotinib)。33D对人癌细胞系HepG2、MCF
‑
7、PC
‑
3的IC
50
值分别为：24.81...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物，其特征在于，具有式22所示结构；或式33所示结构或其药学上可接受的盐：其中，式33所示化合物中，X为N或C；当X为N时，R1为
‑
CH3、
‑
CH(CH3)3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH2OCH3、、当X为C时，R1为式22所示化合物中，R2、R3、R4、R5和R6独立地为
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH(CH3)3、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F或
‑
OCH3。2.根据权利要求1所述一种含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物，其特征在于，所述式22所示化合物中：R2为
‑
H；R3为
‑
CH3；R4为
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH(CH3)3、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F或
‑
OCH3；R5为
‑
H、
‑
CH3或
‑
F；R6为
‑
H或
‑
F。3.根据权利要求1所述一种含有胺基嘧啶环的白杨素衍生物，其特征在于，所述式22所示化合物中，R2、R3、R4、R5和R6为
‑
H；或者R2、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：余群英，
申请(专利权)人：九江学院，
类型：发明
国别省市：