一种EZH2共价抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种EZH2共价抑制剂及其制备方法和应用，属于化学医药领域。该EZH2共价抑制剂为式I所示化合物。该化合物能够与EZH2发生共价结合，对EZH2

【技术实现步骤摘要】
一种EZH2共价抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种EZH2共价抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2是多梳家族蛋白PRC2复合物的催化组分，可通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27)发生三甲基化而抑制靶基因的表达。研究发现，相对正常组织来说，EZH2在多种癌组织(例如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴瘤等)中表达异常增高，且其表达越高，肿瘤恶性度越高，预后越差。
[0003]除了表达水平的异常，EZH2基因的突变也与肿瘤的发生发展密切相关。比如，研究发现22％的弥漫性大B细胞性淋巴瘤的生发中心、7％的滤泡性淋巴瘤以及12％～23％的脊髓发育不良和骨髓增生性疾病患者的体细胞中，均存在EZH2基因的突变。目前已经检测到的EZH2基因突变主要位于EZH2的SET结构域第641位酪氨酸(Y641N、F、S或H)、第677位丙氨酸突变为甘氨酸(alanine 677 glycin，A677G)和第687位丙氨酸突变为缬氨酸(alanine 687 valine，A687V)。与EZH2的过表达不同，EZH2基因突变导致H3K27me3丰度在全基因组范围内显著上升。也就是说，EZH2过表达、EZH2基因突变都与许多肿瘤的发生发展密切相关，并与肿瘤的不良预后有关联。开发出能够有效抑制野生型EZH2和突变型EZH2的药物对治疗临床预防和治疗肿瘤具有重要意义。
[0004][0005]目前，已经有多个靶向EZH2的小分子化合物进入临床。其中，已上市的EPZ6438作为一种有效的EZH2可逆抑制剂，能够浓度依赖性的降低野生型或SMARCB1突变细胞中总体H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT细胞系中强的抗增殖作用。但是，作为一种EZH2可逆抑制剂，EPZ6438存在以下问题：(1)EPZ6438对EZH2的作用强度不够，抑制活性有限；(2)EPZ6438的半衰期较短，给药剂量较大；(3)EPZ6438对EZH2靶蛋白难以产生持续抑制作用，易产生耐药。为了克服上述问题，亟需开发出一种对EZH2的作用强度更大，且不易产生耐药性的新EZH2抑制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种EZH2共价抑制剂及其制备方法和应用。
[0007]本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物、其同位素标记化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、C1‑6烷基；或者，R1选自H、C1‑6烷基，R2、R3连接形成5～8元饱和环烷基；
[0010]R4选自H、C1‑6烷基；
[0011]R5选自未被取代或被取代基取代的以下基团：3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；所述饱和杂环基中的杂原子选自N、O或S，杂原子个数为1～3个；所述取代基选自C1‑6烷基；
[0012]L选自m选自0，1，2，3；n选自0，1，2，3；R8各自独立地选自氢、C1‑6烷基；p选自0，1，2，3；
[0013]R6为可与半胱氨酸发生共价反应的基团；
[0014]R7选自H、C1‑6烷基。
[0015]进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
[0016][0017]其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、C1‑3烷基；或者，R1选自H、C1‑3烷基，R2、R3连接形成5～6元饱和环烷基；
[0018]R4选自H、C1‑3烷基；
[0019]R7选自H、C1‑3烷基；
[0020]n选自0，1，2，3；
[0021]R8选自氢、C1‑3烷基；
[0022]X选自CO、SO2；
[0023]R9选自卤素；
[0024]R
10
、R
11
各自独立地选自H、卤素。
[0025]进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
[0026][0027]其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、C1‑3烷基；或者，R1选自H、C1‑3烷基，R2、R3连接形成5～6元饱和环烷基；
[0028]R4选自H、C1‑3烷基；
[0029]R7选自H、C1‑3烷基；
[0030]n选自0，1，2，3；
[0031]R8选自氢、C1‑3烷基；
[0032]Y选自CO、SO2。
[0033]进一步地，式I中，R1、R2、R3各自独立地选自H、C1‑2烷基；或者R1选自H、C1‑2烷基，R2、R3连接形成6元饱和环烷基；
[0034]和/或，R4选自H、C1‑2烷基；
[0035]和/或，R5选自未被取代或被取代基取代的以下基团：5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基；所述取代基选自C1‑6烷基；
[0036]和/或，L选自和/或，L选自和/或，R6选自
[0037]和/或，R7选自H、C1‑2烷基。
[0038]进一步地，所述化合物选自如下结构：
[0039][0040][0041]本专利技术还提供了一种制备上述化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0042][0043]步骤1：化合物A与化合物B在还原剂的作用下进行还原胺化反应，得到化合物C；
[0044]步骤2：化合物C与化合物D在还原剂的作用下进行还原胺化反应，得到化合物E；
[0045]步骤3：化合物E进行水解反应，得到化合物F；
[0046]步骤4：化合物F与化合物G在偶联剂的作用下反应，得到化合物H；
[0047]步骤5：化合物H和化合物J在钯催化剂的作用下反应，得到式I所示化合物；
[0048]其中，R1‑
R7、L如上所述。
[0049]进一步地，步骤1中，所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的任意一种或两种以上的混合物；所述反应的溶剂为二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷中的任意一种或两种以上的混合物；所述反应的温度为15～30℃；
[0050]步骤2中，所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的任意一种或两种以上的混合物；所述反应的溶剂为二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷中的任意一种或两种以上的混合物；所述反应的温度为15～30℃；
[0051]步骤3中，所述水解反应是在碱溶液中进行的；所述碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中任意一种或两种以上的混合物；所用碱溶液中的溶剂为醇类溶剂、水中的任意一种或
两种的混合物；所述水解反应的温度为40～90℃；
[0052]步骤4中，所述偶联剂选自1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基
‑7‑
氮杂苯并三氮唑、1
‑
羟基苯并三唑中任意一种或两种以上的混合物；所述反应的溶剂为二甲亚砜、N，N
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物、其同位素标记化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、C1‑6烷基；或者，R1选自H、C1‑6烷基，R2、R3连接形成5～8元饱和环烷基；R4选自H、C1‑6烷基；R5选自未被取代或被取代基取代的以下基团：3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；所述饱和杂环基中的杂原子选自N、O或S，杂原子个数为1～3个；所述取代基选自C1‑6烷基；L选自m选自0，1，2，3；n选自0，1，2，3；R8各自独立地选自氢、C1‑6烷基；p选自0，1，2，3；R6为可与半胱氨酸发生共价反应的基团；R7选自H、C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、其同位素标记化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、C1‑3烷基；或者，R1选自H、C1‑3烷基，R2、R3连接形成5～6元饱和环烷基；R4选自H、C1‑3烷基；
R7选自H、C1‑3烷基；n选自0，1，2，3；R8选自氢、C1‑3烷基；X选自CO、SO2；R9选自卤素；R
10
、R
11
各自独立地选自H、卤素。3.根据权利要求1所述的化合物、其同位素标记化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、C1‑3烷基；或者，R1选自H、C1‑3烷基，R2、R3连接形成5～6元饱和环烷基；R4选自H、C1‑3烷基；R7选自H、C1‑3烷基；n选自0，1，2，3；R8选自氢、C1‑3烷基；Y选自CO、SO2。4.根据权利要求1所述的化合物、其同位素标记化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R3各自独立地选自H、C1‑2烷基；或者R1选自H、C1‑2烷基，R2、R3连接形成6元饱和环烷基；和/或，R4选自H、C1‑2烷基；和/或，R5选自未被取代或被取代基取代的以下基团：5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基；所述取代基选自C1‑6烷基；和/或，L选自和/或，L选自
和/或，R6选自选自和/或，R7选自H、C1‑2烷基。5.根据权利要求1所述的化合物、其同位素标记化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自如下结构：
6.权利要求1
‑
5任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：步骤1：化合物A与化合物B在还原剂的作用下进行还原胺化反应，得到化合物C；步骤2：化合物C与化合物D在还原剂的作用下进行还原胺化反应，得到化合物E；步骤3：化合物E进行水解反应，得到化合物F；步骤4：化合物F与化合物G在偶联剂的作用下反应，得到化合物H；步骤5：化合物H和化合物J在钯催化剂的作用下反应，得到式I所示化合物；其中，R1‑
R7、L如权利要求1
‑
5任一项所述。7.根据权利要求6所示的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：余洛汀，张强胜，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：