多替拉韦钠的多晶型物及其制备方法技术

本发明专利技术为多替拉韦钠的多晶型物及其制备方法，提供了(4R,12aS)

【技术实现步骤摘要】
多替拉韦钠的多晶型物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及(4R,12aS)
‑9‑
((2,4
‑
二氟苄基)氨基甲酰基)
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
3,4,6,8,12,12a
‑
六氢
‑
2H
‑
吡啶基[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
b][1,3]恶嗪
‑7‑
酸酯钠的新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]整合酶可催化HIV生命周期中的2个关键步骤，而且负责病毒基因组出入到宿主细胞的脱氧核糖核酸(DNA)中。由于基因组整合是逆转录病毒复制的关键步骤，所以其成为HIV治疗的重要靶点。多替拉韦钠是一种HIV整合酶抑制剂，是一种较新的抗逆转录病毒药物，它通过阻止HIV病毒进入细胞，从而达到治疗艾滋病的目的。该药物由葛兰素史克制药公司和日本盐野义制药公司共同开发，在2013年8月首次被美国FDA批准上市，商品名为TIVICAY。它可联合其他抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和年满12岁的儿童患者。
[0003]多替拉韦钠的化学名称为：(4R,12aS)
‑9‑
{[(2,4
‑
二氟苯基)甲基]氨基甲酰基}
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
3,4,6,8,12,12a
‑
六氢
‑
2H
‑
吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
b][1,3]噁嗪
‑7‑
醇钠盐；化学式为：C
20
H
18
F2N3NaO5；分子量为：441.36；化学结构式如下：
[0004][0005]多替拉韦游离酸的化学结构式如下：
[0006][0007]专利WO2010068253报道了多替拉韦钠的一个无水物和水合物。专利WO2015139591披露，这2个晶型稳定性不好，在水中混悬竞争不能维持原有的结晶形态，并且它们的溶解性较低，这些性质使得其药物制剂存在活性物质含量不稳定性、生产重现性差、储存过程中杂质晶型含量增加、药效下降和生物利用度低等问题。
[0008]专利WO2013038407报道了多替拉韦钠的无定型及其制备方法。专利WO2015139591披露，无定型在水中、室温下搅拌5分钟即转变为专利WO2010068253中的无水物，稳定性差，不适合应用于固体制剂。
[0009]专利WO2015139591报道了晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和晶型E，共5个晶型。其中晶型A的溶解度较低，小于原研专利WO2010068253中报道的无水物和水合物，可能会导致生物利用度降低。晶型B的引湿大于原研专利WO2010068253中报道的无水物，在20％～80％RH重量变化为4.3％，不利于药品的包装和储存。晶型C和晶型E分别为正丁醇溶剂合物和三氟乙醇溶剂合物，不适合药用。晶型D需以晶型C为起始原料，加热至130～150℃脱溶剂得到，此
方法在大批量生产中极易得到晶型D和晶型C的混晶，且加热温度过高，有杂质产生的风险。
[0010]专利WO2015092752报道了Form M1，为N
‑
甲基吡咯烷酮溶剂合物，专利WO2016102078报道了1,2
‑
丙二醇溶剂合物，均不适合药用。
[0011]专利WO2015118460报道了Form M2，Form M3，Form M4，共4个晶型。经对比专利可知，Form M2和Form M4分别与专利WO2015139591中晶型C和晶型D的XRPD图一致。Form M3除XRPD外，无其他研究信息，其药用可行性和工业化生产可行性存疑。
[0012]WO2015138933报道了Form II，Form III，Form IV，Form V，Form VI，Form VII，Form VIII，Form IX，Form X，Form XI。其中Form II、Form V和Form VII的XRPD图与分别与专利WO2015092752中Form M1、专利WO2015118460中Form M4和专利WO2015139591中的晶型B一致。
[0013]专利WO2015138933中Form III和Form IV由Form II分别在乙醇和异丙醇氛围中放置7天得到。Form VIII和Form IX由Form VI在150℃下溶于苯甲醇中冷却得到，溶解温度过高，有杂质产生的风险，且苯甲醇沸点过高，不易去除溶剂残留。Form XI由Form VI在异丁醇中搅拌得到，容易得到Form VI和Form XI的混晶。这些晶型均不适合工业化生产。From X为正丁醇溶剂合物和1,2
‑
丙二醇溶剂合物，不适合药用。
[0014]专利WO2016016279报道了HxA，Hy1B和S
EtOH/H2O
。其中S
EtOH/H2O
不稳定，在40℃/75％RH下会转为Hy1B。Hy1B由S
EtOH/H2O
湿度诱导得到，容易得到S
EtOH/H2O
和Hy1B的混晶。而HxA由多替拉韦游离酸悬浮于甲醇中，再加入NaOH溶液，反应得到，为非均相成盐，不利于产品粒度等方面的控制。
[0015]专利WO2017029642报道了Form I，Form II，Form L9，Form L10，Form L11，Form L12，1
‑
氨基
‑2‑
丙醇溶剂合物，共7个晶型，其中Form I和Form II为吗啉溶剂合物，不适合药用。Form L9溶解度较低，在水和pH4.5的缓冲溶液中其溶解度小于原研专利WO2010068253中报道的无水物。其他晶型均未公开晶型稳定性等研究信息，药用可行性存疑，且它们的制备方法都为非均相成盐，不利于产品粒度等方面的控制。
[0016]专利WO2017208105报道了Form A。专利WO2019048808报道了Form 1A和Form 1B。但均未公开晶型稳定性、溶解度等其他研究信息，其药用可行性存疑。
[0017]专利WO2020161742报道了Form S、Form N、1,3
‑
丁二醇溶剂合物、苯甲醇溶剂合物和Form L，共5个晶型。其中1,3
‑
丁二醇和苯甲醇沸点较高，分别为206℃和207℃，有较大的溶剂残留超标风险，不利于工业化生产。且专利中未公开Form S、Form N和Form L除XRPD外的其他研究信息，其药用可行性存疑。Form S和Form N的制备方法均为非均相成盐。制备Form L所需溶剂倍量为120倍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物的多晶型物：2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM
‑
I，其中，所述晶型XM
‑
I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0
°±
0.2
°
、9.4
°±
0.2
°
、12.2
°±
0.2
°
、13.8
°±
0.2
°
、15.1
°±
0.2
°
。3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM
‑
I
’
，其中，所述晶型XM
‑
I
’
的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5
°±
0.2
°
、7.4
°±
0.2
°
、12.5
°±
0.2
°
、13.1
°±
0.2
°
。4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM
‑
I”，其中，所述晶型XM
‑
I”的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.9
°±
0.2
°
、9.3
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、12.6
°±
0.2
°
。5.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡志刚，彭欢，钟仁欢，闵思佳，张良，
申请(专利权)人：上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：