一种含硒抗流感药物的制备方法技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种含硒抗流感药物的制备方法。所述抗流感药物的结构如式(I)所示，所述合成方法包括：式(II)所示的吡啶并三嗪二酮衍生物与式(III)所示的二氢二苯并硒平衍生物在偶联试剂的存在下，选择性地生成式(I)化合物。式(I)所示化合物，可以用来治疗流感或者制备其他治疗流感的药物。来治疗流感或者制备其他治疗流感的药物。来治疗流感或者制备其他治疗流感的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种含硒抗流感药物的制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种含硒抗流感药物的制备方法。

技术介绍

[0002]流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，其是含有单链负义RNA基因组的包膜病毒。在过去几十年里，通常两类疗法可用于治疗流感病毒：M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂。然而，流感病毒不仅表现出对M2离子通道抑制剂的广泛抗药性，而且陆续产生对神经氨酸酶抑制剂的抗病毒抗药性。
[0003]Cap(帽)依赖性核酸内切酶抑制剂通过控制流感病毒复制的关键环节，抑制病毒从宿主细胞中获得宿主mRNA 5
’
端的Cap结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录，达到治疗流感的效果。而且由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，Cap依赖性核酸内切酶抑制剂不会对宿主细胞产生影响。2018年，首个帽依赖性内切核酸酶(CEN)抑制剂巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)(商品名：Xofluza))在美国和日本批准用于治疗A型和 B型流感。2021年4月29日，巴洛沙韦酯获得NMPA批准在中国上市，适应症为治疗12 周岁及以上的流感患者，包括存在流感并发症高风险的患者。前药巴洛沙韦酯在体内代谢转化为活性成分巴洛沙韦。巴洛沙韦抑制流感病毒聚合酶酸性(PA)蛋白质内切核酸酶，使病毒RNA的合成得以抑制，从而可以有效抑制流感病毒复制。
[0004]盐野义公司专利CN109311911A中公开了一种巴洛沙韦的制备方法，其反应路线如下：
[0005][0006]中间体13通过转换取代基(产率为87.2％)、偶联(产率为84.6％)和脱保护(产率为90.7％)等工序后得到式V所示的巴洛沙韦。上述过程不仅反应路线较长，操作繁琐，且从中间体13得到式V所示的巴洛沙韦的总收率仅为65％左右。
[0007]公开号为WO2021007506A1的专利申请中提供了一种新型的含硒抗流感药物，其作为一种Cap依赖性核酸内切酶抑制剂，能够用来治疗流感，显示出了优异的生物活性及药代动力学性质包括良好的口服生物利用度，且不受进食的影响。当采用和CN109311911A中类
似的方法，来制备所述的含硒抗流感药物时，反应路线如下：
[0008][0009]中间体11
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R通过转换取代基(产率为78.2％)、偶联(产率为32.6％)和脱保护(产率为86.3％)等工序后得到式B
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1所示的含硒抗流感药物。从中间体11
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R出发，经过三步反应得到B
‑
1所示的含硒抗流感药物，总收率仅为22％。
[0010]终上所述，针对含硒的抗流感药物，需要开发新的制备方法。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种含硒抗流感药物的制备方法，该方法工艺路线简单、选择性好、总收率高、适宜工业化生产。具体而言，该方法不需要经过转换取代基和脱保护基工序，只通过一步偶联工序就可以选择性地生成含硒抗流感药物，在简化反应路线的同时大大提升了收率，十分适宜工业化生产。
[0012]本专利技术所述的含硒抗流感药物如式(I)所示，式(I)化合物可以用来治疗流感或者制备其他治疗流感的药物，其结构如下所示：
[0013][0014]其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或者卤素；优先地，R1、R2、R3和R4中的一个或者两个为卤素。
[0015]一种式(I)所示化合物的制备方法，所述合成方法包括：式(II)所示的吡啶并三嗪二酮衍生物与式(III)所示的二氢二苯并硒平衍生物在偶联试剂的存在下，生成式(I)化合物，其反应路线如下所示：
[0016][0017]其中，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或者卤素；优先地，R1、R2、R3和 R4中的一个或者两个为卤素；更优选地，R1和R2为氢，R3和R4为氟；
[0018]P为羟基保护基；优选地，所述羟基保护基为苄基(Bn)、取代苄基、苄氧羰基(Cbz)、三苯基甲基、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三甲基硅基(TMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(DIPS)、2
‑
(三甲硅烷基)乙氧甲基、二氢吡喃基、溴丙烯基、乙酯甲酰基、乙酰基或苯甲酰基等；更优选地，所述羟基保护基为苄基(Bn)、或在苄基的苯环上被1
‑
2个甲基，甲氧基，或卤素取代的苄基。；
[0019]偶联试剂为磷酸酐试剂，其中磷酸酐试剂包括烷基磷酸酐和芳基磷酸酐，其中烷基磷酸酐如：丙基磷酸酐(T3P)，乙基甲基次膦酸酐(EMPA)；芳基磷酸酐，如：苯基膦酸酐；偶联试剂也可以为其他磷酸酯和磷酰胺类缩合剂，如：二苯基磷酰氯(DPP
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Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、硫代二甲基磷酰基叠氮(MPTA)、二(2
‑
氧
‑3‑
唑烷基)磷酰氯(BOP
‑
Cl)。优选地，所述磷酸酐试剂为烷基磷酸酐试剂，更优选地为丙基磷酸酐(T3P)。
[0020]在一些实施例中，本专利技术的制备方法，进一步包括如下步骤：
[0021]步骤1：室温(15～35℃)下，将式(II)化合物和式(III)溶解于有机溶剂1中，将反应液冷却至
‑
10℃～10℃后，滴加酸性试剂1，滴加完毕后，将反应液加热至室温，直至反应液由澄清变为浑浊；
[0022]步骤2：向步骤1得到的浑浊溶液中滴加偶联试剂溶液和酸性试剂2，升温到40℃至 100℃，继续反应12
‑
48小时；
[0023]步骤3：监测反应完成后，进行后处理，得到式(I)化合物。
[0024]可选的实施方案中，步骤1中所述的有机溶剂1选自低级烷烃类溶剂、卤代低级烷烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂中的一种或多种；优选地，选自酯类溶剂；更优选地，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯和乙酸新戊酯中的一种或多种。
[0025]可选的实施方案中，步骤1中所述的酸性试剂1和步骤2中所述的酸性试剂2相同或不同，为无机酸或有机酸；优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸等；优选地，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等；更优选地，所述的酸性试剂1和酸性试剂2相同或不同，分别选自苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和乙磺酸中的一种或多种。最优选地，酸性试剂1为三氟甲磺酸，酸性试剂2为甲磺酸。
[0026]可选的实施方案中，所述偶联试剂溶液，由丙基磷酸酸酐(T3P)溶于酯类溶剂中产
生，所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(I)所示化合物的制备方法，包括：式(II)所示的吡啶并三嗪二酮衍生物与式(III)所示的二氢二苯并硒平衍生物在偶联试剂的存在下，生成式(I)化合物，其反应路线如下所示：其中，，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或者卤素；P为羟基保护基；其特征在于，所述偶联试剂为磷酸酐试剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸酐试剂为烷基磷酸酐，优选地为丙基磷酸酐。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1、R2、R3和R4中的一个或者两个为卤素；优选地，R1和R2为氢，R3和R4为氟。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护基选自苄基、取代苄基，苄氧羰基、三苯基甲基、、、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、2
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(三甲硅烷基)乙氧甲基、二氢吡喃基、溴丙烯基、乙酯甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护基为苄基、或在苄基的苯环上被1
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2个甲基，甲氧基，或卤素取代的苄基。。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括如下步骤：步骤1：室温(15～35℃)下，将式(II)化合物和式(III)溶解于有机溶剂1中，将反应液冷却至
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10℃～10℃后，滴加酸性试剂1，滴加完毕后，将反应液加热至室温，直至反应液由澄清变为浑浊；步骤2：向步骤1得到的浑浊溶液中滴加偶联试剂溶液和酸性试剂2，升温到40℃至100℃，继续反应12
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【专利技术属性】
技术研发人员：孙敏，郝小林，
申请(专利权)人：南京征祥医药有限公司，
类型：发明
国别省市：