一种玛巴洛沙韦的制备方法技术

本发明专利技术提供一种玛巴洛沙韦新的制备方法，此制备方法通过正戊基保护酚羟基形成稳定中间体，从而可以和(R)

【技术实现步骤摘要】
一种玛巴洛沙韦的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种抗流感药物玛巴洛沙韦的制备方法。

技术介绍

[0002]Baloxavir Marboxil中文名称为玛巴洛沙韦，是日本盐野义制药(Shionogi)公司研发的抗流感新药，其商品名为Xofluza。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5
‘
端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。2018年2月，该药获日本批准，用于成人及儿科患者A型和B型流感的治疗。2018年10月获FDA批准上市，用于治疗12岁及以上不超过48小时的无并发症的急性流感患者。
[0003]玛巴洛沙韦是前体药物，进入体内水解为活性物质巴洛沙韦，发挥抗流感病毒的活性。
[0004][0005]玛巴洛沙韦化合物结构中包含二苯并噻吩环和噁嗪吡啶三嗪环两部分，最早在专利WO2010147068和专利WO2012039414中公开。专利WO2016175224公开玛巴洛沙韦的合成方法，由二苯并噻吩环结构和噁嗪吡啶三嗪环结构两部分对接后，脱除苄基保护基，再与氯甲基碳酸二甲酯反应，得到玛巴洛沙韦。此路线是得到玛巴洛沙韦最简便最直接的方法，但是由于噁嗪吡啶三嗪环含有手性中心，在与二苯并噻吩环结构对接时，噁嗪吡啶三嗪环上羟基保护基在对接的反应条件下，会产生保护基苄基脱除的副反应，对接后产物产生差向异构化。异构体性质与产物性质相近，极难除去，大大增加精制工序，所以此步反应收率仍然很低，仅有53％左右。
[0006][0007]专利WO2017221869公布以下合成方法，在噁嗪吡啶三嗪环与二苯并噻吩环对接之前，先进行噁嗪吡啶三嗪环上羟基保护剂的替换，用正己基替换苄基，利用不同取代基的空间位阻及诱导性不同，实现结晶诱导非对映体向产品的转化。此方法在进行正己基替换后，
选择性有所提高，对接收率报道有85％。但此专利方法中，在研究使用正戊基作为取代基反应时，异构体比例仍然高达20％。
[0008][0009]噁嗪吡啶三嗪环片段是玛巴洛沙韦合成的关键中间体，其化学名称为：(12AR)-3,4,12,12A-四氢-7-(苯基甲氧基)-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-C]吡啶并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮。此中间体本身含有一个手性中心，专利WO2017221869公布如下合成路线，此路线在进行二甲氧基和Boc保护基脱除时，会同时产生苄基脱除的副产物，在后续与呋喃甲酸反应时，产生羟基上同时取代的副产物，难以纯化，同时，在化合物5与呋喃甲酸反应的过程中使用到了管制类的化学试剂1-丙基磷酸环酐，且价格昂贵，不利于工业化放大实施，增加了生产成本。
[0010][0011]随着玛巴洛沙韦在全球各个市场上市及抗流感药物越来越广泛的使用，玛巴洛沙韦的需求量越来越大，因此，开发操作简单，副反应少，纯度高且低成本的工业化路线的需求也越来越迫切。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的就是提供一种玛巴洛沙韦新的制备方法，此制备方法中间体性质稳定，反应副产物少，而且操作简单，所用试剂简单易得，是一种具有工业化生产前景的制备方法。
[0013]本专利技术的一方面，在于提供一种玛巴洛沙韦(式V化合物)的制备方法，所述方法包括以下合成路线
[0014][0015]在另一优选例中，所述合成路线具体包含以下合成步骤：
[0016](1)化合物A与化合物B在缚酸剂条件下缩合，得到消旋的化合物I，进一步精制得到异构体纯的化合物I-1，其中所述缚酸剂选自三乙胺，二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种；
[0017](2)化合物I-1在1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯作用下，脱除呋喃甲酰基团，得到化合物II，其中化合物II的异构体纯度不低于99.2％；
[0018](3)化合物II与化合物C在有机溶剂体系中，在1-丙基磷酸环酐(T3P)作用下缩合，得到化合物III；
[0019](4)化合物III在碱金属卤化物及三乙胺作用下，脱除保护基得到化合物IV；
[0020](5)化合物IV悬浮于二甲基乙酰胺溶剂中，在钾盐作用下，与氯甲酸碳酸二甲酯反应，得到化合物V，即玛巴洛沙韦。
[0021]在另一优选例中，所述步骤(1)化合物B由以下方法制备：
[0022][0023]化合物B-1与氯化试剂反应得到化合物B，所述氯化试剂选自草酰氯，氯化亚砜、磺酰氯、三光气、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种；优选草酰氯和氯化亚砜中的一种或两种；更优选草酰氯。
[0024]在另一优选例中，化合物B-1与草酰氯的摩尔比为1:0.5～1.5；优选1:0.6～1.0；更优选1:0.6～08。
[0025]在另一优选例中，所述步骤(1)具体包含以下操作：在有机溶剂中，化合物A与三乙胺的反应体系中，滴加化合物B，室温反应2～3小时，萃取，有机相浓缩后，加入乙酸乙酯，在60～65℃搅拌，然后降温至0～5℃搅拌，抽滤，滤饼再次用乙酸乙酯精制，得到化合物I-1，其中化合物I-1的异构体纯度不低于99.0％。
[0026]在另一优选例中，步骤(3)中所述有机溶剂体系为正己烷、环己烷，正庚烷，正戊烷中的一种或多种与乙酸乙酯的混合溶剂；优选乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂。
[0027]在另一优选例中，步骤(4)中所述碱金属卤化物为氯化锂，溴化锂，溴化钠，碘化钠，氯化钾，溴化钾中的一种或多种；优选氯化锂，溴化锂或其组合，更优选溴化锂。
[0028]在另一优选例中，步骤(5)中所述钾盐为碳酸钾和碘化钾的混合物。
[0029]在另一优选例中，所述化合物A是由以下方法制备得到：
[0030][0031](a)化合物A-1在碱性条件下，和硫酸二甲酯反应，得到化合物A-2；
[0032](b)化合物A-2，在含对甲苯磺酸吡啶鎓的体系中，与肼基甲酸叔丁酯反应，得到化合物A-3；
[0033](c)化合物A-3和化合物A-4在缩合剂作用下，反应得到化合物A-5，其中缩合剂选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种或多种；优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯；
[0034](d)向含化合物A-5的反应体系中，加入有机酸，反应得到化合物A，其中有机酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；优选甲磺酸。
[0035]本专利技术的提供一种玛巴洛沙韦关键中间体VII的制备方法，本专利技术的优点在于：
[0036](1)通过正戊基保护酚羟基形成稳定的中间体，从而可以实现化合物A与(R)-(+)-四氢呋喃-2-甲酰氯高收率的缩合，减少反应过程中因保护基脱除而产生的副产物；
[0037](2)革除原管制类试剂1-丙基磷酸环酐的使用，反应条件简单，易于操作；
[0038](3)通过溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种玛巴洛沙韦(式V化合物)的制备方法，其特征在于，包括以下合成路线2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述合成路线具体包含以下合成步骤：(1)化合物A与化合物B在缚酸剂条件下缩合，得到消旋的化合物I，进一步精制得到异构体纯的化合物I-1，其中所述缚酸剂选自三乙胺，二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种；(2)化合物I-1在1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯作用下，脱除呋喃甲酰基团，得到化合物II，其中化合物II的异构体纯度不低于99.2％；(3)化合物II与化合物C在有机溶剂体系中，在1-丙基磷酸环酐作用下缩合，得到化合物III；(4)化合物III在碱金属卤化物及三乙胺作用下，脱除保护基得到化合物IV；(5)化合物IV悬浮于二甲基乙酰胺溶剂中，在钾盐作用下，与氯甲酸碳酸二甲酯反应，得到化合物V，即玛巴洛沙韦。3.根据权利要求1和2所述方法，其特征在于，所述步骤(1)化合物B由以下方法制备：化合物B-1与氯化试剂反应得到化合物B，所述氯化试剂选自草酰氯，氯化亚砜、磺酰氯、三光气、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种。4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，步骤(1)具体包含以下操作：在有机溶剂中，化合物A与三乙胺的反应体系中，滴加化合物B，室温反应2～3小时，萃取...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵楠，胡文军，刘晓雨，魏俊杰，
申请(专利权)人：上海迪赛诺药业股份有限公司上海迪赛诺化学制药有限公司江苏普信制药有限公司，
类型：发明
国别省市：