度鲁特韦的制备方法技术

本发明专利技术公开了度鲁特韦的制备方法，包括以下步骤在反应釜内，加入溶剂二甲基甲酰胺DMF，将度鲁特韦原粉溶于DMF中，配制成度鲁特韦的DMF溶液，在另一反应釜内，配制聚乙烯醇水溶液，将聚乙烯醇水溶液开启强力搅拌混合然后，固液分离干燥的内容。本发明专利技术采用聚乙烯醇水溶液，一方面，聚乙烯醇水溶液能大幅度降低析出晶体的温度，第二方面，聚乙烯醇水溶液具有特别优良的分散稳定效果，得到超细纳米晶体，并不易聚并，所制备了度鲁特韦超微粉末，粒径D90小于1.0微米，优选为0.3

【技术实现步骤摘要】
度鲁特韦的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学
，具体地说，涉及度鲁特韦的制备方法。

技术介绍

[0002]艾滋病已经发展成为一个严重的全球范围的公共卫生和社会问题。整合酶 (Integrase)在HIV
‑
1病毒复制过程中有着重要作用，人体内不存在整合酶的功能类似物，该酶也逐渐成为了抗HIV药物的理想靶点。近年来，已有雷特格韦 (raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)、度鲁特韦、Cabotegravir、Bictegravir等多个该类HIV抑制剂成功上市或进入临床。
[0003]度鲁特韦(dolutegravir)是由葛兰素史克(GSK)公司旗下的 ViiV Healthcare公司开发的抗人类免疫缺陷病毒1型(HIV
‑
1)感染药物，是第2代HIV整合酶抑制剂，能阻止病毒DNA链向宿主DNS转移，可与其他抗逆转录病毒药物联合使用。体内外试验研究均显示，度鲁特韦有较强的抗HIV
‑
1 病毒活性，临床研究显示，其与第1代HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比，有较好的安全性、药效及耐受性，不良反应少，不影响联用药物的疗效及药动学参数，能显著延长艾滋病患者的寿命，是临床应用前景很好的抗艾滋病新药。度鲁特韦专利届满期限在2027年，其结构式如下。
[0004][0005]度鲁特韦虽然性能优良,但其在水中的溶解性太差,从而影响其生物利用度。当以悬浮液形式给药时，严重受限于其溶出度或溶解度。度鲁特韦钠几乎不溶于缓冲液，属于低溶解度药物，不可申请生物等效性试验豁免。
[0006]药物的微粉形态可以极大提高药物的生物利用度。度鲁特韦产品易于结晶，得到的粉末一般粒径都大于20微米以上。因此目前开发合适的度鲁特韦微粉制备工艺将极大推动相关行业的发展。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术中所要解决的问题，提供了一种能够获得具有极低粒径的度鲁特韦粉末的度鲁特韦的制备方法。
[0008]本专利技术所采用的技术方案如下：
[0009]一种度鲁特韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0010]1)在反应釜内，加入溶剂二甲基甲酰胺DMF，将度鲁特韦原粉溶于DMF 中，配制成
度鲁特韦的DMF溶液；
[0011]2)在另一反应釜内，配制聚乙烯醇水溶液；
[0012]3)将聚乙烯醇水溶液开启强力搅拌，控制在温度0
‑
20℃的条件下，通过高压输送泵将度鲁特韦的DMF溶液，快速泵入聚乙烯醇水溶液中，强力搅拌 30min
‑
60min，得到度鲁特韦混悬液；
[0013]4)将该混悬液进行固液分离，干燥后即可得到度鲁特韦粉末。
[0014]作为进一步地改进，本专利技术所述的步骤1)中度鲁特韦的DMF溶液中的度鲁特韦的浓度为30mg/ml
‑
70mg/ml。
[0015]作为进一步地改进，本专利技术所述的步骤2中，配制聚乙烯醇水溶液的浓度为1％
‑
3％。
[0016]作为进一步地改进，本专利技术所述的聚乙烯醇为PVA1788或PVA2488中的一种。
[0017]作为进一步地改进，本专利技术所述的聚乙烯醇水溶液与度鲁特韦的DMF溶液的体积比为5
‑
50:1。
[0018]作为进一步地改进，本专利技术所述的度鲁特韦的DMF溶液是通过高压输送泵快速泵入聚乙烯醇水溶液的液面下方，并且出口管处流速大于3米/秒。
[0019]作为进一步地改进，本专利技术所制备得到的度鲁特韦粉末，粒径D90小于1.0 微米。
[0020]作为进一步地改进，本专利技术所述的粒径D90优选为0.3
‑
0.7微米。
[0021]本专利技术采用了反溶剂法重结晶得到度鲁特韦粉末的工艺，具有如下技术效果：
[0022]1)采用聚乙烯醇水溶液，特别是PVA1788或PVA2488的聚乙烯醇水溶液，具有特别优良的超微效果。一方面，聚乙烯醇水溶液能大幅度降低析出晶体的温度，第二方面，聚乙烯醇水溶液具有特别优良的分散稳定效果，得到超细纳米晶体，并不易聚并。
[0023]2)度鲁特韦的DMF溶液是通过高压输送泵快速泵入聚乙烯醇水溶液的液面下方，并且出口管处流速大于3米/秒。一般常规反溶剂重结晶工艺中都是慢慢滴加溶液，发现效果不好；而采用高压泵送，快速加入液面下方，效果优良。而流速大于3米/秒，可以有效控制流体流动处于完全发展的高速湍流状态，有利于实现超微效果。
[0024]3)这种新型工艺的应用是本专利技术得以实现度鲁特韦超微粉末制备的核心和关键技术，本专利技术所述工艺制备了度鲁特韦超微粉末，粒径D90小于1.0微米，优选为0.3
‑
0.7微米，远小于传统工艺和文献报道。
具体实施方式
[0025]下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步地说明：
[0026]实施例1
[0027](1)在反应釜内，加入溶剂DMF，将度鲁特韦原粉溶于DMF中，配制成度鲁特韦的DMF溶液，其中度鲁特韦的浓度为30mg/ml。
[0028](2)在另一反应釜内，配制聚乙烯醇PVA1788的水溶液，其浓度为1％。
[0029](3)将聚乙烯醇水溶液开启强力搅拌，控制在温度0℃的条件下，通过高压输送泵将度鲁特韦的DMF溶液快速泵入聚乙烯醇水溶液的液面下方，并且出口管处流速大于3米/秒。继续强力搅拌60min。得到度鲁特韦混悬液。其中聚乙烯醇水溶液与度鲁特韦的DMF溶液的体积比为5:1。
[0030](4)将该混悬液进行固液分离，干燥后即可得到度鲁特韦粉末。所得度鲁特韦粉末，粒径D90为0.7微米。
[0031]实施例2
[0032](1)在反应釜内，加入溶剂DMF，将度鲁特韦原粉溶于DMF中，配制成度鲁特韦的DMF溶液，其中度鲁特韦的浓度为70mg/ml。
[0033](2)在另一反应釜内，配制聚乙烯醇PVA2488的水溶液，其浓度为3％。
[0034](3)将聚乙烯醇水溶液开启强力搅拌，控制在温度20℃的条件下，通过高压输送泵将度鲁特韦的DMF溶液快速泵入聚乙烯醇水溶液的液面下方，并且出口管处流速大于3米/秒。继续强力搅拌30min。得到度鲁特韦混悬液。其中聚乙烯醇水溶液与度鲁特韦的DMF溶液的体积比为50:1。
[0035](4)将该混悬液进行固液分离，干燥后即可得到度鲁特韦粉末。所得度鲁特韦粉末，粒径D90为0.5微米。
[0036]实施例3
[0037](1)在反应釜内，加入溶剂DMF，将度鲁特韦原粉溶于DMF中，配制成度鲁特韦的DMF溶液，其中度鲁特韦的浓度为50mg/ml。
[0038](2)在另一反应釜内，配制聚乙烯醇PVA1788的水溶液，其浓度为2％。
[0039](3)将聚乙烯醇水溶液开启强力搅拌，控制在温度10℃的条件下，通过高压输送泵将度鲁特韦本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种度鲁特韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在反应釜内，加入溶剂二甲基甲酰胺DMF，将度鲁特韦原粉溶于DMF中，配制成度鲁特韦的DMF溶液；2)在另一反应釜内，配制聚乙烯醇水溶液；3)将聚乙烯醇水溶液开启强力搅拌，控制在温度0
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20℃的条件下，通过高压输送泵将度鲁特韦的DMF溶液，快速泵入聚乙烯醇水溶液中，强力搅拌30min
‑
60min，得到度鲁特韦混悬液；4)将该混悬液进行固液分离，干燥后即可得到度鲁特韦粉末。2.根据权利要求1所述的度鲁特韦的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中度鲁特韦的DMF溶液中的度鲁特韦的浓度为30mg/ml
‑
70mg/ml。3.根据权利要求1或2所述的度鲁特韦的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中，配制聚乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：张治国，程云涛，徐官根，李思远，王金，程红伟，
申请(专利权)人：瑞孚信江苏药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：