一种度鲁特韦关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种度鲁特韦关键中间体的制备方法，其包括以下步骤：以草酰氯甲酯和3

【技术实现步骤摘要】
一种度鲁特韦关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成药物化学
，尤其涉及一种度鲁特韦关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]1‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯是合成抗HIV/AIDS新药度鲁特韦的重要中间体。度鲁特韦是于2013年被美国FDA批准上市的抗艾滋病整合酶抑制剂，与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比，该药物的安全性提高，与默沙东的抗HIV/AIDS药物拉替拉韦相比，度鲁特韦不但在三期临床试验中达到了与其相匹敌的疗效，而且不需要与药物促进剂联合用药，同时具有非常强效的耐药属性，并且用药量为日服一次。
[0003]目前1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯的合成主要有两条路线，一条是以麦芽酚为起始原料。保护麦芽糖醇被SeO2氧化得到麦芽糖醇α
‑
酸，然后被3
‑
氨基丙烷
‑
1,2
‑
二醇取代得到吡啶酮。经碘甲烷处理得到酯。最后，在Pd(PPh3)4催化下，以低收率合成了吡啶酮中间体(与1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯的结构相似)的羧基化反应。这种方法需要大量的合成步骤和繁琐的色谱纯化过程，导致总收率很低(5～10％)。另一条在甲醇/四氢呋喃中，由二烯酮氯化，再经NaH取代合成4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯。用N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)处理4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯，得到乙烯酰胺，随后通过氨基乙醛二甲基缩醛进行替换，最后利用LiH促进分子间的环闭合，随后选择性水解，制备得1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯。但此条路线原料成本过高，且涉及多种危险试剂。

技术实现思路

[0004]本专利技术为了解决现有技术的上述不足，提供一种度鲁特韦关键中间体的制备方法，是通过以下技术方案来实现的：
[0005]本专利技术公开了一种度鲁特韦关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0006]S1、通过有机溶剂混合溶解3
‑
(N,N
‑
二甲氨基)丙烯酸乙酯、吡啶以及甲基草酰氯，调节反应温度促进反应完成，随后经过萃取、洗涤、减压蒸馏、精致后得到化合物1；
[0007]S2、将化合物1与氨基乙醛二甲基缩醛、溴乙酸甲酯混合反应制备化合物3；
[0008]S3、化合物3溶于碱性离子液，并在钙离子的促进下分子内环化形成化合物4；
[0009]S4、化合物4经过水解，最终得到度鲁特韦关键中间体1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸2
‑
甲酯。
[0010]作为进一步地改进，本专利技术所述的S1步骤中有机溶剂为吡啶、三乙胺、甲醇钙、甲氧基钙其中的任意一种，反应温度保持在
‑
5℃
‑
5℃。
[0011]作为进一步地改进，本专利技术所述的步骤S1中3
‑
(N,N
‑
二甲氨基)丙烯酸乙酯：甲基
草酰氯的摩尔比为1：1.5。
[0012]通过采用上述技术方案，与吡啶相比，三甲胺(TEA)或甲氧基钠的产率明显降低，而环保型碱甲氧基钠的产率虽然较高％，但从反应混合物中检测到副产物(草酸二甲酯)。同时为了充分消耗3
‑
(N,N
‑
二甲氨基),甲基草酰氯的添加过量至1.5等量。实验同时表明，较低的温度(小于5℃)会阻碍反应进行，而较高的温度(大于5℃)会出现多余的副反应。
[0013]作为进一步地改进，本专利技术所述的S2步骤中的反应温度保持在10
‑
20℃。
[0014]作为进一步地改进，本专利技术所述的S3步骤中的碱性离子液为1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈，且加入碱性离子液与化合物3的质量比为1.1
‑
1.3:1。
[0015]优选的S3步骤中的碱性离子液为1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈，且加入碱性离子液与化合物3的质量比为1.2:1。
[0016]通过采用以上技术方案，加入1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液来溶解化合物3，若加入过少的离子液则化合物3无法完全溶解，若加入过多的离子液，则会削弱离子液的催化特性，抑制反应的进行。
[0017]作为进一步地改进，本专利技术所述的S3步骤中反应的反应温度维持在
‑
10
‑
0℃。
[0018]作为进一步地改进，本专利技术所述的S3步骤中反应的反应温度维持在
‑
5℃。
[0019]作为进一步地改进，本专利技术所述的S3中的钙离子为溴化钙、氯化钙、硫酸钙中的任意一种。
[0020]作为进一步地改进，本专利技术所述的步骤S4中，水解选用氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种，水解温度维持在
‑
10℃
‑
10℃。
[0021]作为进一步地改进，本专利技术所述的水解选用氢氧化锂，水解温度维持在
‑
5℃。
[0022]优选的，S4步骤中的钙离子使用溴化钙提供。
[0023]通过采用上述技术方案，由实验表明，使用溴化钙的产品收率最高。
[0024]优选的，水解选用氢氧化锂，水解温度维持在
‑
5℃。
[0025]本专利技术的有益效果如下：
[0026]通过采用上述技术方案，虽然氢氧化钠以及氢氧化钾比较廉价，但实际水解过程中，相比于氢氧化锂均表现出低选择性，此外，水解过程中弄本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种度鲁特韦关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、通过有机溶剂混合溶解3
‑
(N,N
‑
二甲氨基)丙烯酸乙酯、吡啶以及甲基草酰氯，调节反应温度促进反应完成，随后经过萃取、洗涤、减压蒸馏、精致后得到化合物1；S2、将化合物1与氨基乙醛二甲基缩醛、溴乙酸甲酯混合反应制备化合物3；S3、所述的化合物3溶于碱性离子液，并在钙离子的促进下分子内环化形成化合物4；S4、所述的化合物4经过水解，最终得到度鲁特韦关键中间体1
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(2,2
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二甲氧基乙基)
‑
1,4
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二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸2
‑
甲酯。2.根据权利要求1所述的度鲁特韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中有机溶剂为吡啶、三乙胺、甲醇钙、甲氧基钙其中的任意一种，反应温度保持在
‑
5℃
‑
5℃。3.根据权利要求2所述的度鲁特韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中3
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(N,N
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二甲氨基)丙烯酸乙酯：甲基草酰氯的摩尔比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张治国，程红伟，程云涛，徐官根，李思远，王金，
申请(专利权)人：瑞孚信江苏药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：