一种度鲁特韦中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种度鲁特韦中间体的合成方法，其包括以下步骤：在室温环境下，以甲醇钠以及4

【技术实现步骤摘要】
一种度鲁特韦中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，尤其涉及一种度鲁特韦中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]4‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯是制备度鲁特韦的关键中间体，其生产质量以及效率直接决定了度鲁特韦的工业化推广。
[0003]目前，4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯主要制备手段均是以4
‑
氯乙酰乙酸甲酯以及甲醇或者甲醇钠作为起始原料，不同的点在于使用的有机溶剂不同、碱性化合物以及反应或者提纯温度不同。一种以乙腈作为溶剂，虽然收率较高，但乙腈较其他溶剂易溶于水，所得产品提取困难且会产生乙酰乙酸盐副产物。一种以无水甲苯作为溶剂，且原料采用氢化钠代替甲醇钠，但最终收率低且氢化钠所带的矿物油不易去除，使得最终产物内杂质较高。而原料使用甲醇钠，由于甲醇钠的碱性较弱，导致反应所需要的碱性环境未能满足，必须升温来维持反应。
[0004]本专利技术提出了一种度鲁特韦中间体的合成方法，在有机溶剂内加入碱性离子液来满足反应的碱性环境，保证了温和的反应条件且提高了产物的收率。

技术实现思路

[0005]本专利技术为了解决现有技术的上述不足，提供一种度鲁特韦中间体的合成方法，是采用以下技术方案来实现的：
[0006]本专利技术公开了一种度鲁特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0007]S1、在室温环境下，以甲醇钠作为起始原料，倒入烧瓶内，同时添加有机溶剂以及离子液进行溶解；
[0008]S2、将4
‑
氯乙酰乙酸甲酯缓慢滴加到烧瓶内从而形成混合物，保持反应温度；
[0009]S3、搅拌混合物，且在搅拌过程中加入酸液不断调节pH至4.5
‑
8之间，以进行中和反应；
[0010]S4、中和反应结束后，溶液静置分层，随后萃取、旋蒸以分离有机相，最终得到目标产物度鲁特韦的关键中间体4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯。
[0011]作为进一步地改进，本专利技术所述的S1步骤中，有机溶剂以及离子液为四氢呋喃和1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液的混合液。
[0012]相比于乙腈，四氢呋喃在碱性条件下不会发生副反应，最终产物杂质较少且在旋蒸过程中容易去除。额外加入的1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液为工业化碱性离子液，可既充当溶剂又有一定的催化醚化反应的功效，维持反应碱性环境的同时又可保证温和的反应条件。
[0013]作为进一步地改进，本专利技术所述的四氢呋喃与1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液的质量比为1：1。
[0014]作为进一步地改进，本专利技术所述的S2步骤中滴加的4
‑
氯乙酰乙酸甲酯与甲醇钠的
摩尔比为1:2
‑
2.5。
[0015]通过采用上述技术方案，过量的甲醇钠可维持反应在碱性环境下的同时保证4
‑
氯乙酰乙酸甲酯的氯原子被甲氧基完全取代。
[0016]作为进一步地改进，本专利技术所述的1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液与4
‑
氯乙酰乙酸甲酯的质量比为1.3
‑
1.5：1。
[0017]作为进一步地改进，本专利技术所述的1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液与4
‑
氯乙酰乙酸甲酯的质量比为1.4：1。
[0018]通过采用以上技术方案，恰当的有机溶剂、离子液、起始原料的投料质量比可保证原料的充分溶解，相比，若投入过少的离子液则不能保证优秀的催化特性，而过多的离子液又抑制反应的继续。
[0019]作为进一步地改进，本专利技术所述的S3步骤中的酸液为醋酸、盐酸、硫酸其中的任意一种。
[0020]作为进一步地改进，本专利技术所述的S3步骤中的PH优选为6。
[0021]通过采用上述技术方案，由于反应过程中有机盐固体需经游离后才能得到产物，所以滴加恰当的稀酸来调节pH，可充分解离，而调酸过多会导致目标产物发生酸解，所以经过试验可得恰当的pH当调节至6。
[0022]本专利技术的有益效果如下：
[0023]通过四氢呋喃替换乙腈作为有机溶剂，同时添加了额外的1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液，离子液的存在满足了混合物反应过程中所需要的碱性环境，降低了反应温度，同时又起到了一定的催化特性，大大提高了最终产物的收率，收率达到98.2％，纯度99.1％。
具体实施方式
[0024]实施例1
[0025]本专利技术实施例1公开一种度鲁特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0026]在三口烧瓶内倒入150g四氢呋喃、150g 1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液，取85.6g的甲醇钠加入到三口烧瓶内，随后将104g的4
‑
氯乙酰乙酸甲酯缓慢滴加在烧瓶内，滴加过程会持续5分钟。滴加过程中持续通入氮气，随着反应的进行，调节水浴锅温度，保持反应在50℃进行。待烧瓶内反应呈糊状深黄色混合物时，继续搅拌且缓慢滴加稀盐酸，调节滴加速率，保证反应混合物的pH值在4.5
‑
8之间，过程持续20
‑
30分钟。滴加完成时，需使得pH维持在6，温度在30
‑
40℃。反应解释后，烧瓶内固体明显增多，抽滤后将液体尤其是离子液体收集，可于下一次的原料一起使用。剩余的固体使用足量的乙酸乙酯来溶解，随后将溶液倒入分液漏斗进行静置分层，在70℃的条件下旋蒸蒸发掉乙酸乙酯后得到无色液体，即为目标产物4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯，收率达到98.2％，纯度99.1％。
[0027]实施例2
[0028]本专利技术实施例2公开一种度鲁特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0029]在三口烧瓶内倒入150g四氢呋喃、150g 1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液，取85.6g的甲醇钠加入到三口烧瓶内，随后将104g的4
‑
氯乙酰乙酸甲酯缓慢滴加在烧瓶内，滴加过程会持续5分钟。滴加过程中持续通入氮气，随着反应的进行，调节水浴锅温度，保持反
应在50℃进行。待烧瓶内反应呈糊状深黄色混合物时，继续搅拌且缓慢滴加稀盐酸，调节滴加速率，保证反应混合物的pH值在4.5
‑
8之间，过程持续20
‑
30分钟。滴加完成时，需使得pH维持在6，温度在30
‑
40℃。反应解释后，烧瓶内固体明显增多，抽滤后将液体尤其是离子液体收集，可于下一次的原料一起使用。剩余的固体使用足量的二氯甲烷来溶解，随后将溶液倒入分液漏斗进行静置分层，在50℃的条件下旋蒸蒸发掉二氯甲烷后得到无色液体，即为目标产物4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、在室温环境下，以甲醇钠作为起始原料，倒入烧瓶内，同时添加有机溶剂以及离子液进行溶解；S2、将4
‑
氯乙酰乙酸甲酯缓慢滴加到烧瓶内从而形成混合物，保持反应温度；S3、搅拌混合物，且在搅拌过程中加入酸液不断调节pH至4.5
‑
8之间，以进行中和反应；S4、中和反应结束后，溶液静置分层，随后萃取、旋蒸以分离有机相，最终得到目标产物度鲁特韦的关键中间体4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯。2.根据权利要求1所述的度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，有机溶剂以及离子液为四氢呋喃和1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液的混合液。3.根据权利要求2所述的度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，所述的四氢呋喃与1
‑
乙基
‑3‑
甲基咪唑二氨腈离子液的质量比为1：1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张治国，王金，程红伟，程云涛，徐官根，李思远，
申请(专利权)人：瑞孚信江苏药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：