一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法技术

本发明专利技术公开了一种纯化中间体4

【技术实现步骤摘要】
一种纯化4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法


[0001]本专利技术涉及一种纯化中间体4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法。

技术介绍

[0002]4‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮(DMDO
‑
OH)为合成阿齐沙坦酯、奥美沙坦酯等药物的关键中间体，结构式如下：
[0003]DMDO
‑
OH
[0004]在现有的制备4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法中一般都是以4
‑
(氯甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮(DMDO
‑
Cl)为原料，用甲酸在碱的存在下取代氯成酯，再用酸水解制备而成。如下所示：
[0005][0006]一般地，4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮可以不经纯化直接用于合成下游产品，如WO2012107814A1公开了DMDO
‑
OH可以不经纯化直接制备阿齐沙坦酯。
[0007]专利US2016194302A1、CN111646971A、WO2021070113A1等都公开了DMDO
‑
OH的制备方法，但是未指出如何进一步纯化DMDO
‑
OH。
[0008]一般地，未经纯化的DMDO
‑
OH纯度低，杂质多，从而将多个杂质引入到下一步产品中，从而影响到下游产品尤其是原料药的质量控制。因此，高纯度或高质量的DMDO
‑
OH的应用将会大大提高下游产品特别是原料药的质量。
[0009]在现有技术中，为了得到纯度较高的4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮，可以利用柱层析分离纯化。
[0010]US5466811A、US2021179576A1、CN105492423A等公开了柱层析纯化DMDO
‑
OH的方法，并用纯化后的DMDO
‑
OH再制备下游化合物。柱层析纯化虽然可以制备相对纯度较高的DMDO
‑
OH，但是纯化成本高、时间长、需要耗费大量溶剂和硅胶、不利于规模化生产。
[0011]CN113214215A公开了一种制备及纯化DMDO
‑
OH的方法，即采用催化氧化方式制备 DMDO
‑
OH，并通过蒸馏的方式进行纯化，但是DMDO
‑
OH的含量只能达到98.1％。

技术实现思路

[0012]本专利技术目的是提供一种纯化4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法，最终目的是获得高纯度DMDO
‑
OH。该工艺方法原料成本低、产品纯度高且适合工业化生产，纯化后的纯度高达98％以上，并可以控制杂质，如DMDO
‑
Cl在一定限度之下。
[0013]为实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0014]本专利技术公开了一种纯化4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法，将4
‑
(羟甲基)
‑5‑ꢀ
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮粗品通过减压精馏来提高纯度。
[0015]作为进一步地改进，本专利技术所述的减压精馏所采用的精馏柱的长径比(长度和直径比)为 10
‑
30,精馏时的内温控制在90
‑
160℃之间。
[0016]作为进一步地改进，本专利技术所述的减压精馏所采用的精馏柱的长径比(长度和直径比)为 15
‑
20,精馏时的内温控制在120
‑
140℃之间。
[0017]作为进一步地改进，本专利技术所述的减压精馏所采用的精馏柱或精馏塔内的填料为搪瓷填料、不锈钢填料或玻璃填料。
[0018]作为进一步地改进，本专利技术所述的减压精馏的精馏体系的绝对真空度控制在0
‑
500Pa，精馏体系的回流比控制在3:1至1:5之间。
[0019]作为进一步地改进，本专利技术所述的减压精馏的精馏体系的绝对真空度控制在10
‑
300Pa，精馏体系的回流比控制在2:1至1:2之间。
[0020]作为进一步地改进，本专利技术前馏分的截取比例为5
‑
20％，优选10
‑
15％。
[0021]本专利技术还公开了一种高纯度的4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的中间体组合物，其中4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮纯度不少于98.0％，4
‑
(氯甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3] 二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的含量不高于1000ppm。
[0022]本专利技术还公开了一种高纯度的4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的中间体组合物，其特征在于，其中4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮纯度不少于99.0％，4
‑
(氯甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的含量不高于200ppm。
[0023]本专利技术还公开了一种高纯度的4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的中间体组合物，其特征在于，其中4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮纯度不少于99.5％，4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纯化4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法，其特征在于：将4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮粗品通过减压精馏来提高纯度。2.根据权利要求1所述的纯化4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法，其特征在于：所述的减压精馏所采用的精馏柱的长径比(长度和直径比)为10
‑
30,精馏时的内温控制在90
‑
160℃之间。3.根据权利要求2所述的纯化4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法，其特征在于：所述的减压精馏所采用的精馏柱的长径比(长度和直径比)为15
‑
20,精馏时的内温控制在120
‑
140℃之间。4.根据权利要求1或2或3所述的纯化4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法，其特征在于：所述的减压精馏所采用的精馏柱或精馏塔内的填料为搪瓷填料、不锈钢填料或玻璃填料。5.根据权利要求1所述的纯化4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法，其特征在于：所述的减压精馏的精馏体系的绝对真空度控制在0
‑
500Pa，精馏体系的回流比控制在3:1至1:5之间。6.根据权利要求5所述的纯化4
‑
(羟甲基)
‑5‑
甲基
‑
[1,3]二氧杂环戊烯
‑2‑
酮的方法，其特征在于：所述的减压精馏的精馏体系的绝对真空度控制在10
‑
300Pa，精馏体系的回流比控制在2:1至1:2之间...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈骏辉，李思远，张治国，张政，程红伟，
申请(专利权)人：瑞孚信江苏药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：