制备大环吲哚的方法技术

本发明专利技术涉及制备通式(I)的取代吲哚衍生物的方法：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和L如本文中定义，和可用于制备所述化合物的中间体化合物。这些化合物可作为唯一药剂或与其它活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症的药物组合物。物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备大环吲哚的方法
[0001]相关申请本申请要求2019年5月17日提交的美国专利申请No. 62/849,515的优先权，其全文经此引用并入本文。
[0002]背景通式(I)的大环吲哚衍生物通过抑制髓样细胞白血病
‑
1（MCL
‑
1）与促凋亡蛋白的相互作用来抑制MCL
‑
1的抗凋亡活性。凋亡，也称为程序性细胞死亡，是允许受损或不需要的细胞以受控方式死亡的自然过程。这种过程的失调导致无限制的细胞增殖，且因此是癌症的标志。
[0003]MCL
‑
1是控制凋亡的BCl
‑
2蛋白家族的最大的抗凋亡成员。MCL
‑
1已被确认为癌症中的重要治疗靶点。MCL
‑
1在各种人类癌症中高度表达，并且MCL
‑
1基因座的扩增是人类癌症中最常见的体细胞遗传事件之一，进一步指向其在恶性肿瘤的发病机制中的中心作用。其表达与癌症中的失调的抗凋亡途径相关，因此导致癌细胞存活率提高、肿瘤发展和抵抗抗癌疗法。MCL
‑
1蛋白在急性髓性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的模型中已表明介导存活。在恶性肿瘤细胞中，凋亡信号传导通常失调，以造成不受控制的生长和治疗抗性。对凋亡的一种关键的抗性机制是上调或基因扩增MCL
‑
1。由于还没有任何抑制剂在临床中表现出效力，仍然需要提供进一步的MCL
‑
1抑制剂。
[0004]式(I)的MCL
‑
1抑制剂的合成需要冗长的一系列化学反应，它们在执行上耗费时间和成本。获得这些化合物的几种路线依赖于重金属催化，这可能具有负面的环境影响。因此，需要更高效和清洁地制备式(I)的化合物。
[0005]概述本公开部分涉及使用简洁和会聚性（convergent）的大环闭环策略合成式(I)的化合物，以提供用于完成式(I)化合物制备的后期中间体。
[0006]相应地，在一些实施方案中，本公开提供一种制备式(I)的化合物的方法：其中A是或，
其中R6和R7，与吡唑环的两个碳原子、吲哚部分的两个碳原子和R6所连接的氮原子一起，形成9元至16元环且*是这些部分与携带A取代基的吲哚碳原子的连接点；R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C3‑
烷氧基；R3选自氢原子、卤素原子、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
烷硫基、(C1‑
C3‑
烷基)
‑
S(O)
‑
基团、(C1‑
C3‑
烷基)
‑
S(O)2‑
基团、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷硫基和C3‑
C5‑
环烷基；R4选自芳基和杂芳基，其各自是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代且各取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
硫代烷基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基
‑
S
‑
基团和C3‑
C5‑
环烷基；L是基团
‑
(CH2)
m
‑
E
‑
，其中任何CH2基团是未取代的或被一个或两个取代基取代且各取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C3‑
烷氧基，或两个取代基任选与它们中间的原子一起形成饱和或部分不饱和的3元至6元环烷基环，或具有1
‑
2个独立地选自氧原子、硫原子、
‑
S(O)
‑
基团、
‑
S(O)2‑
基团和
‑
NR
14
‑
基团的杂原子的3元至8元饱和或部分不饱和的杂环；E是键、氧原子、硫原子、
‑
S(O)
‑
基团、
‑
S(O)2‑
基团或
‑
NR
14
‑
基团并构成与R4的连接单元；m是2、3或4；R5选自COOH基团、COO(C1‑
C6‑
烷基)基团、基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(C1‑
C6‑
烷基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(C3‑
C6‑
环烷基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(芳基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(CH2)
s
NHCO(C1‑
C6‑
烷基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(CH2)
s
NHCO(C3‑
C6‑
环烷基)基团和
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(CH2)
s
NHCO(芳基)基团；
‑
R6‑
R7‑
是
#
‑
(CH2)
n
‑
(B)
t
‑
CR
22
R
23
‑
##
，其中
#
是与吲哚氮原子的连接点且
##
是与携带R7取代基的吡唑碳原子的连接点；和其中一个或多个
‑
CH2‑
基团可以是未取代的或被独立地选自卤素原子、羟基、NR
16
R
17
基团、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、C3‑
C6‑
环烷基和(杂环烷基)
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团的一个或多个取代基取代；n是2、3、4、5或6；t是1；其中为变量n和t选择的整数与亚甲基CR
22
R
23
以及吡唑和吲哚部分的其它非可变原子一起导致形成独立地选自变量A1或A2的选择的9元至13元环；B是
‑
O
‑
；R8选自氢原子，C1‑
C6‑
烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备式(I)的化合物的方法：其中A是或，其中R6和R7，与吡唑环的两个碳原子、吲哚部分的两个碳原子和R6所连接的氮原子一起，形成9元至16元环且*是这些部分与携带A取代基的吲哚碳原子的连接点；R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C3‑
烷氧基；R3选自氢原子、卤素原子、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
烷硫基、(C1‑
C3‑
烷基)
‑
S(O)
‑
基团、(C1‑
C3‑
烷基)
‑
S(O)2‑
基团、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷硫基和C3‑
C5‑
环烷基；R4选自芳基和杂芳基，其各自是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代且各取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
硫代烷基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基
‑
S
‑
基团和C3‑
C5‑
环烷基；L是基团
‑
(CH2)
m
‑
E
‑
，其中任何CH2基团是未取代的或被一个或两个取代基取代且各取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C3‑
烷氧基，或两个取代基任选与它们中间的原子一起形成饱和或部分不饱和的3元至6元环烷基环，或具有1
‑
2个独立地选自氧原子、硫原子、
‑
S(O)
‑
基团、
‑
S(O)2‑
基团和
‑
NR
14
‑
基团的杂原子的3元至8元饱和或部分不饱和的杂环；E是键、氧原子、硫原子、
‑
S(O)
‑
基团、
‑
S(O)2‑
基团或
‑
NR
14
‑
基团并构成与R4的连接单元；m是2、3或4；R5选自COOH基团、COO(C1‑
C6‑
烷基)基团、基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(C1‑
C6‑
烷基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(C3‑
C6‑
环烷基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(芳基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(CH2)
s
NHCO(C1‑
C6‑
烷基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(CH2)
s
NHCO(C3‑
C6‑
环烷基)基团和
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(CH2)
s
NHCO(芳基)基团；
‑
R6‑
R7‑
是
#
‑
(CH2)
n
‑
(B)
t
‑
CR
22
R
23
‑
##
，其中
#
是与吲哚氮原子的连接点且
##
是与携带R7取代基的吡唑碳原子的连接点；和
其中一个或多个
‑
CH2‑
基团可以是未取代的或被独立地选自卤素原子、羟基、NR
16
R
17
基团、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、C3‑
C6‑
环烷基和(杂环烷基)
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团的一个或多个取代基取代；n是2、3、4、5或6；t是1；其中为变量n和t选择的整数与亚甲基CR
22
R
23
以及吡唑和吲哚部分的其它非可变原子一起导致形成独立地选自变量A1或A2的选择的9元至13元环；B是
‑
O
‑
；R8选自氢原子，C1‑
C6‑
烷基，其是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、C3‑
C6‑
环烷基、杂环烷基和NR
21
R
22
基团；C1‑
C3‑
卤代烷基，C3‑
C6‑
环烷基和C1‑
C6‑
烷基，其中一个或两个非直接相邻的碳原子独立地被选自
‑
O
‑
和
‑
NH
‑
的杂原子替代；R9选自氢原子，C1‑
C4‑
烷基，C1‑
C3‑
羟烷基，C1‑
C4‑
卤代烷基，C1‑
C4‑
卤代烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，C2‑
C6‑
卤代烯基，C1‑
C6‑
烷基
‑
O
‑
基团，C1‑
C4‑
卤代烷氧基，C1‑
C6‑
烷基
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(C3‑
C7)
‑
环烷基，(C3‑
C7)
‑
环烷基
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，苯基
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，苯基
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，R
18
‑
(亚苯基)
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，R
18
‑
(亚苯基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，R
18
‑
(亚苯基)
‑
(亚杂芳基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
18
)
‑
(亚杂环烷基)
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
18
)
‑
(亚杂环烷基)
‑
(亚苯基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(杂环烯基)
‑
(亚苯基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
18
)
‑
(亚杂芳基)
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
18
)
‑
(亚杂芳基)
‑
(亚苯基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
19
)
‑
S(O)2‑
(亚苯基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
19
)
‑
S(O)2‑
NH
‑
(亚苯基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
19
)
‑
S(O)2‑
NH
‑
(亚苯基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，
(R
19
)
‑
S(O)2‑
N(C1‑
C6‑
烷基)
‑
(亚苯基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
19
)
‑
S(O)2‑
(亚杂环烷基)
‑
(亚苯基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
18
)
‑
(亚杂环烷基)
‑
(亚杂芳基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
19
)
‑
(亚杂芳基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
18
)
‑
(亚杂芳基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
19
)
‑
S(O)2‑
(亚杂芳基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(R
19
)
‑
S(O)2‑
(亚杂环烷基)
‑
(亚杂芳基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，NR
20
R
21
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(C1‑
C3‑
烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(C1‑
C3‑
卤代烷基)
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(C1‑
C3‑
卤代烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(C1‑
C3‑
烷基)
‑
NH
‑
C(O)
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(C1‑
C3‑
烷基)
‑
NR
15
‑
C(O)
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(C1‑
C3‑
烷基)
‑
C(O)
‑
NH
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，(C1‑
C3‑
烷基)
‑
C(O)
‑
NR
15
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团，基团和基团，其中所述苯基环是未取代的或被卤素原子、羟基或C1‑
C3‑
烷氧基取代和所述杂环烷基是未取代的或被氧代(=O)基团取代，或是未取代的或被独立地选自卤素原子、羟基、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C3‑
烷氧基的一个或多个取代基取代，或R8和R9一起形成任选包含一个或两个独立地选自
‑
O
‑
和
‑
NR
14
‑
的杂原子的5元或6元环；R
14
是氢原子或C1‑
C3‑
烷基；R
16
和R
17
各自独立地选自氢原子、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、C3‑
C5‑
环烷基、C1‑
C3‑
烷基
‑
C(O)
‑
基团、C1‑
C3‑
烷基S(O)2‑
基团和C1‑
C3‑
烷基
‑
O
‑
C(=O)
‑
基团；R
18
选自氢原子、羟基、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C6‑
羟烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、R
21
OC(O)
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团、
‑
C(O)OR
21
基团、
‑
C(O)NR
20
R
21
基团、(C1‑
C3‑
烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
C(O)
‑
基团、(C1‑
C6‑
烷基)
‑
C(O)
‑
基团和C3‑
C6‑
环烷基
‑
C(O)
‑
基团；R
19
选自C1‑
C3‑
烷基、C3‑
C6‑
环烷基和NR
20
R
21
基团；R
20
和R
21
各自独立地选自氢原子和C1‑
C6‑
烷基；R
22
独立地选自，卤素原子，C1‑
C6‑
烷基，其是未取代的或被选自卤素原子、羟基、NR
16
R
17
基团、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
羟烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、C3‑
C6‑
环烷基、杂环烷基、芳基、(R
18
)
‑
(亚杂环烷基)
‑
(亚芳基)
‑
O
‑
基团、(杂环烷基)
‑
(亚芳基)
‑
O
‑
基团、芳基
‑
O
‑
基团、芳基
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
O
‑
基团、(R
19
)
‑
S(O)2‑
亚芳基
‑
O
‑
基团、(R
19
)S(O)2‑
亚杂环烷基
‑
亚芳基
‑
O
‑
基团、芳基
‑
亚杂芳基
‑
O
‑
基团、芳基
‑
亚杂芳基
‑
O
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
基团、杂环烷基
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
C(O)
‑
基团、杂环烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
基团、芳基
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
NH
‑
C(O)
‑
基团、亚杂环烷基
‑
(C1‑
C3‑
亚烷基)
‑
S(O)2‑
基团和亚杂环烷基
‑
亚杂芳基
‑
S(O)2‑
基团的一个或多个
取代基取代；C1‑
C3‑
烷基
‑
C(O)
‑
基团，C3‑
C6‑
环烷基，芳基，杂环烷基和杂芳基；由此R
22
的任何杂环烷基可任选本身进一步被C1‑
C3‑
烷基或一个或两个卤素原子取代；R
23
是氢原子；所述方法包括使当A是A1时为式(IIA)或当A是A2时为式(IIB)的化合物：与双官能化烷烃接触，其中变量R1、R2、R3、R4、R8、R9和R
22
如上文定义，R5选自COO(C1‑
C6‑
烷基)基团、基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(C1‑
C6‑
烷基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(C3‑
C6‑
环烷基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(芳基)基团、
‑
C(O)
‑
NHS(O)2(CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：拜耳股份公司，
类型：发明
国别省市：