用于靶向放射治疗的多聚螯合剂化合物制造技术

本发明专利技术涵盖通式(I)的化合物、及其立体异构体、互变异构体、N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Isotopes 56,2002,667]报道了螯合剂DOTA、DTPA、kryptofix 2.2.2和calix[4]‑
四乙酸的动力学和热力学性质，后者具有最好的性质。然而，复合物的快速解离表明这些单体螯合剂系统由于稳定性差而无法在体内使用。
[0007]最近，Thiele等人报道了在pH 7.4时对Ba
2+
具有最高亲和力的大螯合剂[J Am Chem Soc 2018,140(49)17071]。该配体似乎还对大碱土金属比小碱土金属具有优异的选择性。同一作者随后提出的(EANM,2019)工作证明，这种高浓度螯合剂确实与毫摩尔范围内螯合剂浓度的镭
‑
223形成复合物。不幸的是，由于单螯合剂
‑
缀合物衍生物的复合物的稳定性差，所有以可用于靶向α治疗的浓度标记包含与靶向配体共价连接的macropa的缀合物的尝试都失败了。
[0008]然而，现有技术并未描述具有足够稳定性以用于靶向α治疗的macropa多聚体。现已发现，本专利技术的化合物具有令人惊奇且有利的性质，这构成了本专利技术的基础。
[0009]具体地，本专利技术的化合物具有足够的稳定性，可用于靶向α治疗，因为供体原子之间的多种螯合剂相互作用有助于复合物在能够进行靶向α治疗的浓度范围内稳定。
[0010]有趣地是，多聚体在调节本专利技术的靶向缀合物的药效学和药代动力学性质方面具有有益的性质。特别是，发现缀合物减少了骨摄取，导致啮齿动物模型中的骨髓抑制减少，从而导致存活率的惊人提高。

技术实现思路
<br/>[0011]根据第一方面，本专利技术涵盖通式(I)的化合物、及其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物和盐，以及它们的混合物：
[0012][(C)n
‑
L]‑
(V)m(I)
[0013]其中C是螯合剂并且n&gt;1，L为包含用于共价连接螯合剂的多个官能基的多官能连接基部分，例如含多元胺或多元酸的主链或包含具有氨基、硫醇或羧酸部分的侧链的含氨基酸的聚合物，所述氨基酸例如赖氨酸、半胱氨酸或谷氨酸，并且V为靶向组织的部分，其中m＝1
‑
5，其优选通过偶联部分偶联至多官能连接基部分L或直接偶联至螯合剂部分C。
[0014]通式(I)的优选n为2、4、8、16和32。
[0015]能够络合金属的螯合剂是已知的，所述金属是本文定义的放射性同位素。螯合剂的非限制性实例可在Q J Nucl Med Mol Imaging,2008June；52(2)；166
‑
173中发现。
[0016]在第一方面的第一个实施方案中，C是下面的大环螯合剂macropa
‑
NH2：
[0017][0018]其中氨基取代基或羧酸基团用于与L或V形成酰胺键。
[0019]在一个实施方案中，化合物(Tet1)包含通过用二甘醇酸间隔基修饰的四氨基主链连接的4个macropa单元：
[0020][0021]在另一个实施方案中，化合物Tet1的酯官能团被水解以产生化合物Tet2。这种四
‑
macropa化合物带有8个羧酸基团，其可用于通过酰胺键形成将螯合剂进一步缀合至靶向部分。在优选的实施方案中，该靶向剂是单克隆抗体。
[0022][0023]在另一个实施方案中，DOTA螯合剂用于制备多聚化合物，例如如下所述的四
‑
DOTA，所述化合物可用于进一步缀合至靶向部分。对于本领域技术人员来说，适合与DOTA螯合剂络合的放射性金属的组成应该是显而易见的，例如Y
‑
90、Lu
‑
177、Ac
‑
225、Th
‑
227、Bi
‑
212、Bi
‑
213。
[0024][0025]在第一方面的第二个实施方案中，C为下面的大环螯合剂macropa
‑
CH2CH2‑
COOH：
[0026][0027]其中所述羧酸基团用于与L或V形成酰胺键。
[0028]在优选的实施方案中，螯合剂通过羧基
‑
乙基
‑
连接基连接至多胺主链，所述羧基
‑
乙基
‑
连接基连接至螯合剂的吡啶。如下图所示，为Tet5。
[0029][0030]定义
[0031]如本文所用，术语“连接基部分”用于表示用以将螯合基团连接至核心结构的化学实体，其形成本专利技术的各个方面中的关键组分。通常，每个螯合部分(例如上面式I的那些)将是多齿的并且对镭同位素具有相对良好的选择性。然而，只有当组合成多聚体复合物时，我们才能达到体内靶向放射治疗可接受的稳定性。该连接基部分还可以充当络合部分和靶向部分之间的连接点。在这种情况下，至少一个连接基部分将连接至偶联部分。合适的连接基部分包括短烃基，例如C1至C12烃基，包括C1至C12烷基、烯基或炔基，包括所有拓扑结构的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和/或己基。
[0032]连接基部分还可以是或包含任何其他适合的稳固化学键，包括酯、醚、胺和/或酰胺基团。连接两个螯合部分的原子总数(如果存在多于一条路径则按最短路径计数)通常是有限的，以便将螯合部分限制在适合形成复合物的排列中。因此，通常选择连接基部分以在螯合部分之间提供不超过25个原子，优选在螯合部分之间提供1至15个原子，并且更优选在螯合部分之间提供5至15个原子。当连接基部分直接连接两个螯合部分时，连接基的长度通常为1至12个原子，优选2至10个原子(例如乙基、丙基、正丁基等)。当连接基部分连接至中心主链时，每个连接基可以更短，其中两个单独的连接基连接螯合部分。在这种情况下，1至8个原子、优选1至6个原子的连接基长度可能是优选的(甲基、乙基和丙基是合适的，诸如在一端或两端具有酯、醚或酰胺键的基团也是合适的)。
[0033]本文使用的“偶联部分”用于通过稳定的共价键形成(例如酰胺键)将连接基组分或螯合剂连接至靶向部分。优选地，偶联部分存在于螯合剂上，允许直接共价连接至靶向部分或更通常促进通过连接基部分或主链的连接。如果使用两个或更多个偶联部分，则每个偶联部分可以连接到任何可用位点，例如任何主链、连接基或螯合基团上。
[0034]在一个实施方案中，偶联部分可以具有以下结构：
[0035][0036]其中R7为桥连部分，其选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；并且X为反应性官能团。优选的桥连部分包括本文所示为合适的连接基部分的所有那些基团。优选的靶向部分包括本文所述的所有那些，并且优选的反应性X基团包括能够与靶向部分形成共价连接的任何基团，包括例如COOH、OH、SH、NHR和COH基团，其中NHR的R可以为H或本文描述的任何短烃基。用于连接到靶向部分上的高度优选的基团包括赖氨酸残基的ε
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物：[(C)n
‑
L]
‑
(V)m(I),其中：C代表大环螯合剂macropa，L代表包含用于共价连接C的多个官能基的多官能连接基部分，并且V为靶向组织的部分，并且其中n为选自2至32的自然数，m为1至5。2.根据权利要求1的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
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氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中该化合物进一步包含α发射放射性同位素。3.根据权利要求2的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
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氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中该α发射放射性同位素选自镭
‑
223、镭
‑
224、铋
‑
212、铋
‑
213和锕
‑
225。4.根据权利要求1、2或3的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
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氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中该靶向组织的部分是单克隆抗体。5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中L为包含用于共价连接螯合剂的多个官能基的多官能连接基部分，例如含多元胺或多元酸的主链或包含具有氨基、硫醇或羧酸部分的侧链的含氨基酸的聚合物，所述氨基酸例如赖氨酸、半胱氨酸或谷氨酸。6.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中L为7.根据权利要求1、2、3或4的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
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氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：C为下式(A)的大环螯合剂macropa：
和其中氨基取代基或羧酸基团用于与L或V形成酰胺键，n为2，且V为单克隆抗体。8.根据权利要求1、2、3或4的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中C为式(A)的大环螯合剂macropa，并且其中氨基取代基或羧酸基团用于与L或V形成酰胺键，n为3，且V为单克隆抗体。9.根据权利要求1、2、3或4的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中C为式(A)的大环螯合剂macropa，且其中所述氨基取代基或羧酸基团用于与L或V形成酰胺键，n为4，且V为单克隆抗体。10.根据权利要求1、2、3或4的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中C为式(A)的大环螯合剂macropa，且其中所述氨基取代基或羧酸基团用于与L或V形成酰胺键，n为8，且V为单克隆抗体。11.根据权利要求1、2、3或4的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中C为下式(B)的大环螯合剂macropa：和其中所述羧酸基团用于与L或V形成酰胺键，n为2，且V为单克隆抗体。12.根据权利要求1、2、3或4的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
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氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中C为式(B)的大环螯合剂macropa，且其中所述羧酸基团用于与L或V形成酰胺键，n为3，且V为单克隆抗体。13.根据权利要求1、2、3或4的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
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氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中C为式(B)的大环螯合剂macropa，且其中所述羧酸基团用于与L或V形成酰胺键，n为4，且V为单克隆抗体。14.根据权利要求1、2、3或4的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中C为式(B)的大环螯合剂macropa，且其中所述羧酸基团用于与L或V形成酰胺键，n为8，且V为单克隆抗体。15.根据权利要求1的化合物，其选自：
‑
4,4'
‑
[(9,13
‑
双{2
‑
[2
‑
(2
‑
{[2
‑
羧基
‑6‑
({16
‑
[(6
‑
羧基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1,4,10,13
‑
四氧杂
‑
7,16
‑
二氮杂环十八烷
‑7‑
基}甲基)吡啶
‑4‑
基]氨基}
‑2‑
氧代乙氧基)乙酰氨基]乙基}
‑
1,5,17,21
‑
四氧代
‑
3,19
‑
二氧杂
‑
6,9,13,16
‑
四氮杂二十一烷
‑
1,21
‑
二基)二亚氨基]双[6
‑
({16
‑
[(6
‑
羧基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1,4,10,13
‑
四氧杂
‑
7,16
‑
二氮杂环十八烷
‑7‑
基}甲基)吡啶
‑2‑
甲酸](实施例7；Te...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：拜耳股份公司，
类型：发明
国别省市：