具有NAMPT抑制剂的抗体药物缀合物(ADC)制造技术

具有下式的结合剂的缀合物(A)：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有NAMPT抑制剂的抗体药物缀合物(ADC)本专利技术的应用领域本专利技术涉及结合剂或其衍生物与一个或多个活性组分分子的新的缀合物，其中所述活性组分为NAMPT抑制剂，其经由如本文所描述和定义的连接子Z'与结合剂缀合，以及涉及它们的制备方法、它们用于治疗和/或预防疾病、特别是过度增殖性病症的用途。
技术介绍
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一种生物学上重要的辅酶，其在许多细胞代谢相关的转化和细胞信号传导中起关键作用[Lin,S-J.;GuarenteL.CurrentOpinionCellBiol.2003,15,241–146；ZieglerM.Eur.J.Biochem.2000,267,1550–1564]。在哺乳动物细胞中，从烟酰胺(NAM)对NAD+的两步回收-烟酰胺途径-是与从必需氨基酸L-色氨酸从头合成NAD+（主要发生在肝脏中）相比最有效的方法[SchrammV.L.等人，PNAS2009,106,13748–13753]。NAMPT(烟酰胺磷酸核糖转移酶也称为前B细胞集落增强因子(PBEF)和内脂素、NMPRT、NMPETase或NAmPRTase，国际命名法E.C.2.4.2.12)催化该方法的第一步，NAM磷酸核糖化为NMN(烟酰胺单核苷酸)，其进一步通过NMNAT(烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶)转化为NAD+。NAMPT是NAD+产生中的限速酶，且其抑制导致NAD+的快速消耗[DengY.等人，Bioanalysis2014,6,1145–1457]。通常，改变的细胞代谢是OttoHeinrichWarburg假设的癌细胞的基本特征之一[Warburg,O.ÜberdenStoffwechselderCarcinomzelle.Klin.Wochenschr.4,534–536(1925)]。随着癌细胞持续增殖，这些细胞不得不适应应激的和动态的微环境。这导致癌细胞对能量、大分子的需求增加和对细胞氧化还原状态的维持[CairnsR.A.等人，NatureRev.2011,11,85–95]。在这方面，NAD+在糖酵解中用作电子载体，由于Warburg效应，糖酵解在癌细胞中被上调，和在线粒体氧化磷酸化中一样。此外，NAD+作为几种酶的底物，例如聚ADP-核糖聚合酶(PARP)和去乙酰化酶(sirtuins，SIRT)，其参与DNA修复和基因表达、通常在癌细胞中异常调节并导致NAD+的消耗的过程[BergerF等人，2004TrendsBiochem.Sci.29,111–118]。NAD+/NADH的磷酸化形式也存在，并且除了产生能量之外，经常用于生物合成和/或细胞保护目的。它们还参与对氧化应激的细胞应答[MassudiH.RedoxRep.2012,17,28–46]。由于这些原因，许多癌细胞对NAD+具有增加的需求，并且其合成是不断需要的，使得癌细胞对NAMPT抑制特别敏感。此外，已证明NAMPT涉及遗传毒性或氧化应激期间细胞活力的调节，并且NAMPT抑制剂可能用于治疗例如炎症、代谢性病症和癌症[TongL.等人，ExpertOpin.Ther.Targets2007,11,695–705；Galli,M.等人，CancerRes.2010,70,8–11，J.Med.Chem2013,56,6279–6296]。Daporinad也称为APO866、FK866、WK175或WK22((E)-N-[4-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺)是NAMPT的高度有效和选择性的抑制剂，其干扰NAD生物合成、ATP产生并诱导细胞死亡。在鼠肾细胞癌模型RENCA中显示了daporinad的体内功效[DrevsJ.等人，AnticancerRes2003,23,4853-4858]。已经完成了daporinad用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTL)和晚期黑素瘤的临床试验，[ClinicalTrials.govIdentifier:NCT00435084、NCT00431912、NCT00432107]。CHS-828也称为GMX1778(N-[6-(4-氯苯氧基)己基]-N'-氰基-N''-4-吡啶基胍)，一种NAMPT抑制剂以及NF-κB途径活性抑制剂[HassanS.B.等人，AnticancerRes2006,26,4431-4436]，在人乳腺和肺癌细胞系衍生的体内模型中在体内和体外显示出高度细胞毒效果[HijarnaaPJ等人，CancerRes.1999,59,5751–5757]。2002年发表了该化合物在实体瘤患者中的I期研究[HovstadiusP等人，ClinCancerRes2002,9,2843–2850]。在临床试验中最好的观察到的应答是稳定的疾病。因此，已经假定在临床试验中缺乏显著活性可能是由于剂量限制性毒性而不能将NAMPT抑制剂给药至更高的药物暴露量所致[SampathD.等人，PharmacologyandTherapeutics2015,151,16–31]。例如通过使用结合剂或抗体将细胞毒性药物结合靶向癌细胞可以改善治疗窗，并且可以因此导致更好的耐受性和更好的临床应答。本专利技术涉及结合剂或其衍生物与一个或多个活性组分分子的新型缀合物，其中所述活性组分是NAMPT抑制剂，其经由连接子缀合至结合剂。许多化学化合物已显示用作NAMPT抑制剂。例如，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2013),23,4875–4885；WO2014111871和WO2013067710公开了作为NAMPT抑制剂的1,3-二氢-2H-异吲哚类。DE10010423、WO9206087和WO2006064189公开了1-烷基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基衍生物，其可以分别用于治疗贫血、心血管和二脂酰甘油酰基转移酶(diglycerideacyltransferase（DGAT）)介导的病症(例如糖尿病)。WO2012067965公开了4-氧代-3,4-二氢酞嗪苯基环脲衍生物，其可用作NAMPT和ROCK抑制剂。尽管在过去的几十年中在治疗人和动物中不受控制的增殖细胞过程如癌症疾病中取得了进展，但是仍然存在对扩展治疗选项，尤其是基于选择性地解决新靶的新药物的巨大的未满足的医学需要。
技术实现思路
因此，NAMPT抑制剂代表有价值的化合物，其应该或作为单一药剂或与其它药物结合补充治疗选项，特别是相对于其它生物靶具有增加的选择性的那些NAMPT抑制剂。因此，本专利技术的一个目的是提供对癌症治疗可能有益的物质。为了实现这一目的，本专利技术提供了结合剂或其衍生物与一个或多个活性化合物分子的缀合物，所述活性化合物分子是经由连接子Z'与结合剂连接的NAMPT抑制剂。结合剂优选是结合剂蛋白或肽，特别优选人、人源化或嵌合单克隆抗体或其抗原结合片段。根据本专利技术的缀合物可以由以下通式表示：其中AB代表结合剂，Z'代表连接本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结合剂或其衍生物与一个或多个活性化合物分子的缀合物，其具有下式：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180131 EP 18154417.21.结合剂或其衍生物与一个或多个活性化合物分子的缀合物，其具有下式：



其中AB代表结合剂，Z'代表连接子，n代表1和50之间的数，优选1.2至20，且尤其优选2至8，和
D代表式(I-D)的活性组分：



其中：
§1或§2代表与连接子Z'的连接点，条件是：
当连接子Z'在§1处连接时，则§2代表R5a，和
当连接子Z'在§2处连接时，则连接子Z'与环Het的碳或氮原子连接，且§1代表R5b；
Het代表任选被一个或多个独立地选自R5的基团取代的杂芳基；
R1彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(H)R6、-N(R6)R7或-NH2；
t是0、1或2；
R2代表H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基，
其中苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(H)R6和-N(R6)R7；
R3代表H、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；和
R4代表H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基；
或者，
R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C6-环烷基或含有一个含杂原子基团的5-至7-元杂环烷基，所述含杂原子基团选自O、NR8、S、S(=O)、S(=O)2、S(=NR8)(=NR9)和S(=O)(=NR8)；和
R4代表H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基；
或者，
R2代表H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基，
其中苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(H)R6和-N(R6)R7；且
R3和R4一起形成键；
R5彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(H)R6、-N(R6)R7-NH2、4-至7-元杂环烷基、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8或-S(=O)(=NR8)R9；
R5a代表R5、氢或不存在；
R5b代表氢或选自以下的基团：
甲基、C2-C6-烷基、(1,3-二氧戊环-2-基)-(C1-C6-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷-3-基、(氮杂环丁烷-3-基)-(C1-C6-烷基)-、氧杂环丁烷-3-基、(氧杂环丁烷-3-基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、5-至7-元杂环烷基、(5-至7-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)、苯基、苯基-(C1-C6-烷基)-、5-至6-元杂芳基和(5-至6-元杂芳基)-(C1-C6-烷基)-，
其中5-至7-元杂环烷基和5-至6-元杂芳基分别经由5-至7-元杂环烷基环的碳原子或经由5-至6-元杂芳基环的碳原子与分子的其余部分连接；
其中C2-C6-烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、氧代(=O)、-NH2、-N(H)R6、-N(R6)R7、-C(=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8和-S(=O)(=NR8)R9；
其中氮杂环丁烷-3-基和氧杂环丁烷-3-基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：
C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基氧基；
其中C3-C6-环烷基和5-至7-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R5)R6、-C(=O)OH、氧代(=O)和-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)；
其中苯基和5-至6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-卤代烷氧基-、-N(H)R6、-N(R6)R7、-C(=O)OH和-C(=O)O(C1-C6-烷基)；
q是0、1、2或3，
m是0、1、2或3，
条件是q+m是2、3或4；

代表选自以下的基团：



其中*和＃代表所述基团与式(I)化合物的其余部分的连接点，
所述基团任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、R6(H)N-和-N(R6)R7；
R6、R7彼此独立地代表C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、苯基、-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)或-C(=O)-(C1-C3-烷基)，
其中所述苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-NH2、-N(H)R6和-N(R6)R7；
R8、R9彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、苯基或C1-C3-卤代烷基，
其中所述苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-NH2、-N(H)R6和-N(R6)R7；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。


2.根据权利要求1所述的缀合物，其中：
§1或§2代表与连接子Z'的连接点，条件是：
当连接子Z'在§1处连接时，则§2代表R5a，和
当连接子Z'在§2处连接时，则连接子Z'与环Het的碳或氮原子连接并且§1代表R5b；
Het代表杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自R5的基团取代；
t是0；
R2代表H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基，
R3代表H；和
R4代表H、C1-C4-烷基或C1-C2-卤代烷基；
或者，
R2代表H；且
R3和R4一起形成键；
R5彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(H)R6、-N(R6)R7、-NH2、4-至7-元杂环烷基、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8或-S(=O)(=NR8)R9；
R5a代表R5、氢或不存在；
R5b代表氢或选自以下的基团：
甲基、C2-C6-烷基、(1,3-二氧戊环-2-基)-(C1-C6-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷-3-基、(氮杂环丁烷-3-基)-(C1-C6-烷基)-、氧杂环丁烷-3-基、(氧杂环丁烷-3-基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、5-至7-元杂环烷基、(5-至7-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、苯基、苯基-(C1-C6-烷基)-、5-至6-元杂芳基和(5-至6-元杂芳基)-(C1-C6-烷基)-，
其中5-至7-元杂环烷基和5-至6-元杂芳基分别经由5-至7-元杂环烷基环的碳原子或经由5-至6-元杂芳基环的碳原子与分子的其余部分连接；
其中C2-C6-烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、氧代(=O)、-C(=O)OH和-N(R6)R7；
其中C3-C6-环烷基和5-至7-元杂环烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
羟基、卤素、氰基、C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和氧代(=O)；
其中苯基和5-至6-元杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-卤代烷氧基-、-C(=O)OH和-C(=O)O(C1-C6-烷基)；
q是1，
m是1，

代表基团；
其中*和＃代表所述基团与式(I)化合物的其余部分的连接点，
R6、R7彼此独立地代表C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、苯基或-C(=O)-(C1-C3-烷基)；
R8代表氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、苯基或C1-C3-卤代烷基；
其中所述苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-NH2、-N(H)R6和-N(R6)R7；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。


3.根据权利要求1或2所述的缀合物，其中：
§1或§2代表与连接子Z'的连接点，条件是：
当连接子Z'在§1处连接时，则§2代表R5a，和
当连接子Z'在§2处连接时，则连接子Z'与环Het的氮原子连接并且§1代表R5b；
Het代表任选被一个或多个独立地选自R5的基团取代的杂芳基；
t是0；
R2代表H，
R3代表H；且
R4代表H、C1-烷基或C1-卤代烷基；
或者，
R2代表H；且
R3和R4一起形成键；
R5彼此独立地代表卤素、羟基、C1-烷基、5-至6-元杂环烷基、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8；
R5a代表氢或不存在；
R5b代表氢或选自以下的基团：
甲基、C2-C3-烷基，
其中C2-C3-烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素；
q是1,
m是1,

代表基团；
其中*和＃代表所述基团与式(I)化合物的其余部分的连接点，
R8代表氢、C1-C3-烷基或苯基；
其中所述苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中：
§1或§2代表与连接子Z'的连接点，条件是：
当连接子Z'在§1处连接时，则§2代表R5a，和
当连接子Z'在§2处连接时，则连接子Z'与环Het的氮原子连接并且§1代表R5b；
Het代表任选被一个或多个独立地选自R5的基团取代的杂芳基；
t是0；
R2代表H，
R3代表H；且
R4代表H或C1-卤代烷基；
或者，
R2代表H；且
R3和R4一起形成键；
R5彼此独立地代表C1-烷基、6-元杂环烷基或-S(=O)2R8；
R5a代表氢或不存在；
R5b代表氢或选自以下的基团：
任选被一个或多个氟原子取代的C2-烷基；
q是1，
m是1，

代表基团；
其中*和＃代表所述基团与式(I)化合物的其余部分的连接点，
R8代表任选被一个或多个C1-烷基取代的苯基；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的缀合物，其中所述连接子-Z'-代表以下通式结构(i)至(iii)之一：



其中
§1、§2代表与D的连接点；
§§代表与AB的连接点；
SG代表体内可裂解基团，L1和L1'彼此独立地代表体内不可裂解有机基团，和L2代表连接基团。


6.根据权利要求5所述的缀合物，其中所述体内可裂解基团SG代表2-8寡肽基，优选二肽基或三肽基，或者二硫化物、腙、糖苷、缩醛或缩醛胺。


7.根据权利要求5或6所述的缀合物，其中L1和L1'彼此独立地代表具有1至40个碳原子的直链或支链烃链，其可以被一个或多个独立地选自以下的基团间断一次或多次：
-O-、-S-、-SO-、SO2、-NH-、-CO-、-NMe-、-NHNH-、-SO2NHNH-、-NHCO-、-CONH-、-CONHNH-、亚芳基、杂亚芳基、直链C1-C6-亚烷基、支链C1-C6-亚烷基、C3-C7-环亚烷基和具有至多4个选自N、O和S的杂原子、-SO-或-SO2-的5-10元杂环基；
任选被一个或多个选自卤素、-NHCONH2、-COOH、-OH、-NH2、NH-CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸的取代基取代。


8.根据权利要求5至7中任一项所述的缀合物，其中L2代表：



其中
#1代表与结合剂的连接点，
#2代表与基团L1、L1'或SG的连接点。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中所述连接子-Z'-代表以下通式结构(i)至(iii)之一：



其中
§1、§2代表与D的连接点；
§§代表与AB的连接点；
SG代表2-8寡肽基，优选二肽基或三肽基，或者二硫化物、腙、糖苷、缩醛或缩醛胺；
L1、L1'彼此独立地代表具有1至40个碳原子的直链或支链烃链，其可以被一个或多个独立地选自以下的基团间断一次或多次：
-O-、-S-、-SO-、SO2、-NH-、-CO-、-NMe-、-NHNH-、-SO2NHNH-、-NHCO-、-CONH-、-CONHNH-、亚芳基、杂亚芳基、直链C1-C6-亚烷基、支链C1-C6-亚烷基、C3-C7-环亚烷基和具有至多4个选自N、O和S的杂原子、-SO-或-SO2-的5-至10-元杂环基；
任选被一个或多个选自卤素、-NHCONH2、-COOH、-OH、-NH2、NH-CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸的取代基取代；
L2代表：



其中
#1代表与结合剂的连接点，
#2代表与基团L1、L1'或SG的连接点。


10.根据权利要求6至10中任一项所述的缀合物，其中L2代表以下三个结构式中的一个或多个：



其中
#1代表与结合剂的连接点，
#2代表与基团L1、L1'或SG的连接点，
其中在优选的实施方案中，相对于连接子与结合剂的连接总数，超过60%的与结合剂的连接点，甚至更优选超过80%的与结合剂的连接点，优选超过90%的与结合剂的连接点，优选超过95%的与结合剂的连接点由以下两个结构之一代表：



其中，在特别优选的实施方案中，#2处的酰胺基团经由基团-CH2-C(O)-与L1、L1'或SG连接。


11.根据权利要求6至10中任一项所述的缀合物，其中SG是2-8寡肽。


12.根据权利要求11所述的缀合物，其中所述2-8寡肽由选自以下的氨基酸组成：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、瓜氨酸和缬氨酸。


13.根据权利要求5至14中任一项所述的缀合物，其中L1和L1'彼此独立地代表具有1至20个碳原子的直链或支链烃链，其可以被一个或多个独立地选自以下的基团间断一次或多次：
-O-、-NH-、-CO-、-NHCO-、-CONH-；
其中*和＃代表所述基团与化合物的其余部分的连接点，
任选被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-COOH、-OH和-NH2的取代基取代。


14.根据权利要求5至13中任一项所述的缀合物，其中L1和L1'彼此独立地代表通式结构(iv)或(v)之一：



其中：
A'代表C1-C6烷基、(C1-C2烷基)-(亚苯基)和(C1-C3烷基)-(NR11)-(C2烷基)；
任选被一个或多个独立地选自-F和-Cl的取代基取代；
B'代表具有1至20个碳原子的直链或支链烃链，其可以被一个或多个独立地选自以下的基团间断一次或多次：-O-、-NH-、-CO-、-NHCO-和-CONH-；
任选被-COOH取代；
R10、R11彼此独立地代表氢或C1-C3烷基；或
R10、R11与它们所连接的氮一起形成6-元含氮杂环烷基。


15.根据权利要求5至13中任一项所述的缀合物，其中所述连接子-Z'-代表通式结构(vi)至(vii)之一：



§1、§2代表与D的连接点；
§§代表与AB的连接点；
L2如权利要求8至10中任一项所定义；
SG'任选存在，并且当存在时，代表：
如前述权利要求中任一项所定义的SG，或
任选被-[CH2-CH2O]oCH3取代的一个氨基酸(赖氨酸、天冬酰胺)；-C(=O)[CH2-CH2O]oCH3；-NHC(=O)[CH2-CH2O]oCH3，
o代表3至9的整数，优选4至8；
A2代表C2-C6-烷基；任选被一个或多个独立地选自-F、-Cl和-COOH的取代基取代；
B2代表具有1至20个碳原子的直链或支链烃链，其可以被一个或多个独立地选自-O-、-NH-、-CO-、-NHCO-和-CONH-的基团间断一次或多次；
任选被-COOH取代；
R10代表氢或C1-C3烷基。


16.通式(II)的缀合物：



其中AB代表结合剂，Z'代表连接子，n代表1和50之间的数，优选1.2至20，且尤其优选2至8；
其中：
其中R1、R2、R3、R4、Het、t、q、m、V、W、Z和Y如权利要求1至4中所定义；
-Z'-代表以下通式结构(i)至(iii)之一：



其中
§1代表与哒嗪酮环的连接点；
§§代表与AB的连接点；
SG代表2-8寡肽基，优选二肽基或三肽基，或者二硫化物、腙、糖苷、缩醛或缩醛胺；
L1、L1'彼此独立地代表具有1至40个碳原子的直链或支链烃链，其可被-O-、-S-、-SO-、SO2、-NH-、-CO-、-NMe-、-NHNH-、-SO2NHNH-、-NHCO-、-CONH-、-CONHNH-、-亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基和具有至多4个选自N、O和S的杂原子、-SO-或-SO2-的5-10元杂环基中的一个或多个间断一次或多次；
其中*和＃代表所述基团与化合物的其余部分的连接点，
任选被一个或多个选自卤素、-NHCONH2、-COOH、-OH、-NH2、NH-CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸的取代基取代；
L2代表：



其中
#1代表与结合剂的连接点，
#2代表与基团L1、L1'或SG的连接点；
或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。


17.根据上述权利要求中任一项或全部所述的缀合物，其选自：






























其中n是1至50的数，优选1.2至20，和尤其优选2至8，且所述抗体优选选自抗-HER2-抗体、抗-CXCR5-抗体、抗-B7H3-抗体、抗-C4.4a-抗体或其抗原结合片段。


18.通式(III)的缀合物：



其中AB代表结合剂，Z'代表连接子，n代表1和50之间的数，优选1.2至20，且尤其优选2至8；
其中：
其中R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、Z和Y如权利要求1至4中任一项所定义；
-Z'-代表以下通式结构(i)至(iii)之一：



其中
§2代表与环Het的连接点；
§§代表与AB的连接点；
SG代表2-8寡肽基，优选二肽基或三肽基，或者二硫化物、腙、糖苷、缩醛或缩醛胺；
L1、L1'彼此独立地代表具有1至40个碳原子的直链或支链烃链，其可被-O-、-S-、-SO-、SO2、-NH-、-CO-、-NMe-、-NHNH-、-SO2NHNH-、-NHCO-、-CONH-、-CONHNH-、-亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基和具有至多4个选自N、O和S的杂原子、-SO-或-SO2-的5-至10-元杂环基中的一个或多个间断一次或多次；
其中*和＃代表所述基团与化合物的其余部分的连接点，
任选被一个或多个选自卤素、-NHCONH2、-COOH、-OH、-NH2、NH-CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸的取代基取代；
L2代表：



其中
#1代表与结合剂的连接点，
#2代表与基团L1、L1'或SG的连接点；
或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。


19.根据上述权利要求中任一项或全部所述的缀合物，其选自：






其中n是1至50的数，优选1.2至20，和尤其优选2至8，且所述抗体优选选自抗-HER2-抗体、抗-CXCR5-抗体、抗-B7H3-抗体、抗-C4.4a-抗体或其抗原结合片段。


20.根据上述权利要求中任一项所述的缀合物，其中连接子Z'如权利要求5至19中任一项所定义。


21.根据上述权利要求中任一项所述的缀合物，其中结合剂AB如权利要求17或19中任一项所定义。


22.根据上述权利要求中任一项所述的缀合物，其中连接子Z'代表以下通式结构(i)至(iii)之一：



其中
§1、§2代表与D的连接点；
§§代表与AB的连接点；
L1和L1'彼此独立地如表A或表B的任一行中所定义；
r彼此独立地代表1至20的数，优选1至15，特别优选2至20，尤其优选2至10；且
SG和L2如上述权利要求中任一项所定义。


23.根据上述权利要求中任一项所述的缀合物，其中连接子Z'代表以下通式结构(i)至(iii)之一：



其中
§1、§2代表与D的连接点；
§§代表与AB的连接点；
且L1、SG、L1'和L2如表C或表D的任一行中所定义。


24.根据上述权利要求中任一项所述的缀合物，其中SG包含(C-末端)-Ala-Val-(N-末端)或(C-末端)-Cit-Val-(N-末端)，特别地SG是(C-末端)-Ala-Val-(N-末端)。


25.根据上述权利要求中任一项所述的缀合物，其中Het代表选自喹啉-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-4-基、喹啉-7-基、1H-苯并咪唑-4-基的杂芳基，所述基团任选被一个或多个独立地选自R5的基团取代。


26.根据上述权利要求中任一项或全部所述的缀合物，其中连接子Z'与结合剂AB上的半胱氨酸侧链结合。


27.根据上述权利要求中任一项或全部所述的缀合物，其中结合剂或其衍生物是结合肽或结合蛋白或结合肽或结合蛋白的衍生物。


28.根据上述权利要求中任一项或全部所述的缀合物，其中活性组分的每个分子经由连接子分别与结合肽或结合蛋白或它们的衍生物的不同氨基酸结合。


29.根据上述权利要求中任一项或全部所述的缀合物，其中缀合物平均为每结合剂1.2至50个活性组分的分子。


30.根据权利要求28至31中任一项所述的缀合物，其中结合肽或结合蛋白代表抗体，或者其中结合肽或结合蛋白的衍生物分别地包括以下基团之一：

。


31.根据上述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物与癌症靶分子结合。


32.根据权利要求31所述的缀合物，其中结合剂与胞外靶分子结合。


33.如权利要求32所述的缀合物，其中结合剂在与胞外靶分子结合之后内化在靶分子的表达细胞中并在胞内加工，优选通过溶酶体途径。


34.根据上述权利要求中任一项所述的缀合物，其中结合肽或结合蛋白是人、人源化或嵌合单克隆抗体，或其抗原结合片段。


35.根据上述权利要求中任一项所述的缀合物，其中结合肽或结合蛋白是抗-HER2-抗体、抗-CXCR5-抗体、抗-B7H3-抗体、抗-C4.4a-抗体；或其抗原结合片段。


36.代谢物，其可通过裂解权利要求1至35中任一项所定义的缀合物而获得。


37.根据权利要求36所述的代谢物，其中所述代谢物不包含结合剂蛋白或肽的半胱氨酸和/或赖氨酸残基。


38.根据权利要求36或37所述的代谢物，其选自：
S-{1-[6-({6-[3-{4-[(1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]苯基}-6-氧代-5-(喹啉-5-基)哒嗪-1(6H)-基]己基}氨基)-6-氧代己基]-2,5-二氧代吡咯烷-3-基}-L-半胱氨酸
2-{[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫烷基}-4-{[2-({6-[3-{4-[(1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]苯基}-6-氧代-5-(喹啉-5-基)-5,6-二氢哒嗪-1(4H)-基]己基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}-4-氧代丁酸，
3-{[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫烷基}-4-{[2-({6-[3-{4-[(1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]苯基}-6-氧代-5-(喹啉-5-基)-5,6-二氢哒嗪-1(4H)-基]己基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}-4-氧代丁酸，
2-{[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫烷基}-4-{[2-({6-[3-{4-[(1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]苯基}-6-氧代-5-(喹啉-5-基)哒嗪-1(6H)-基]己基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}-4-氧代丁酸，
3-{[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫烷基}-4-{[2-({6-[3-{4-[(1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]苯基}-6-氧代-5-(喹啉-5-基)哒嗪-1(6H)-基]己基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}-4-氧代丁酸，
2-{[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫烷基}-4-{[2-({6-[3-{4-[(1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]苯基}-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]己基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}-4-氧代丁酸，
3-{[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫烷基}-4-{[2-({6-[3-{4-[(1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]苯基}-6-氧代-5-(喹啉-5-基)-5,6-二氢哒嗪-1(4H)-基]己基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}-4-氧代丁酸，
N-[2-{[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫烷基}-3-羧基丙酰基]甘氨酰基-N-{6-[3-{4-[(1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]苯基}-6-氧代-5-(喹啉-5-基)-5,6-二氢哒嗪-1(4H)-基]己基}-N6-(26-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-基)-L-赖氨酰胺，
N-[3-{[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫烷基}-3-羧基丙酰基]甘氨酰基-N-{6-[3-{4-[(1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]苯基}-6-氧代-5-(喹啉-5-基)-5,6-二氢哒嗪-1(4H)-基]己基}-N6-(26-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-基)-L-赖氨酰胺，
或所述代谢物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。


39.化合物，其选自：



其中R1、R2、R3、R4、Het、t、q、m、V、W、Z和Y如前述权利要求中任一项所定义；



其中R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、Z和Y如前述权利要求中任一项所定义，并且
当Het代表含NH的杂芳基，诸如例如吲唑基、苯并咪唑基或吲哚基时，所述NH任选地用氨基保护基保护，所述氨基保护基例如四氢吡喃基、对甲苯酰基磺酰基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基；



其中R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、Z和Y如前述权利要求中任一项所定义；



其中R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、Z和Y如前述权利要求中任一项所定义，和o是1-5，和p是1-12，PG1代表胺保护基，诸如例如芴基甲基氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基或叔丁氧羰基；



R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、Z和Y如前述权利要求中任一项所定义，和o是1至5，和p是1至12；



其中R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、Z和Y如前述权利要求中任一项所定义，PG1代表胺保护基，诸如例如芴基甲基氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基或叔丁氧羰基，和
RA代表氢(甘氨酸)或选自以下的基团：
-CH3(丙氨酸)、-C(H)(CH3)2(缬氨酸)、-(CH2)2CH3(正缬氨酸)、-CH2C(H)(CH3)2(亮氨酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(异亮氨酸)、-(CH2)3CH3(正亮氨酸)、-C(CH3)3(2-叔丁基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、4-羟基苄基(酪氨酸)、-(CH2)3NH2(鸟氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羟赖氨酸)、-CH2OH(丝氨酸)、-(CH2)2OH(高丝氨酸)、-C(H)(OH)CH3(苏氨酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精氨酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜氨酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬酰胺)、-CH2C(=O)OH(天冬氨酸)、-(CH2)2C(=O)OH(谷氨酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(谷氨酰胺)、-CH2SH(半胱氨酸)、-(CH2)2SH(高半胱氨酸)、-(CH2)2SCH3(蛋氨酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱氨酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(组氨酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、-CH2NH2(2,3-二氨基丙酸)和-(CH2)2NH2(2,4-二氨基丁酸)；



其中R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、Z和Y如前述权利要求中任一项所定义，和
RA代表氢(甘氨酸)或选自以下的基团：
-CH3(丙氨酸)、-C(H)(CH3)2(缬氨酸)、-(CH2)2CH3(正缬氨酸)、-CH2C(H)(CH3)2(亮氨酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(异亮氨酸)、-(CH2)3CH3(正亮氨酸)、-C(CH3)3(2-叔丁基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、4-羟基苄基(酪氨酸)、-(CH2)3NH2(鸟氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羟赖氨酸)、-CH2OH(丝氨酸)、-(CH2)2OH(高丝氨酸)、-C(H)(OH)CH3(苏氨酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精氨酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜氨酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬酰胺)、-CH2C(=O)OH(天冬氨酸)、-(CH2)2C(=O)OH(谷氨酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(谷氨酰胺)、-CH2SH(半胱氨酸)、-(CH2)2SH(高半胱氨酸)、-(CH2)2SCH3(蛋氨酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱氨酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(组氨酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、-CH2NH2(2,3-二氨基丙酸)和-(CH2)2NH2(2,4-二氨基丁酸)；



其中R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、Z和Y如前述权利要求中任一项所定义，PG1代表胺保护基，诸如例如芴基甲基氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基或叔丁氧羰基，且
RA和RB彼此独立地代表氢(甘氨酸)或选自以下的基团：
-CH3(丙氨酸)、-C(H)(CH3)2(缬氨酸)、-(CH2)2CH3(正缬氨酸)、-CH2C(H)(CH3)2(亮氨酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(异亮氨酸)、-(CH2)3CH3(正亮氨酸)、-C(CH3)3(2-叔丁基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、4-羟基苄基(酪氨酸)、-(CH2)3NH2(鸟氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羟赖氨酸)、-CH2OH(丝氨酸)、-(CH2)2OH(高丝氨酸)、-C(H)(OH)CH3(苏氨酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精氨酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜氨酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬酰胺)、-CH2C(=O)OH(天冬氨酸)、-(CH2)2C(=O)OH(谷氨酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(谷氨酰胺)、-CH2SH(半胱氨酸)、-(CH2)2SH(高半胱氨酸)、-(CH2)2SCH3(蛋氨酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱氨酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(组氨酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、-CH2NH2(2,3-二氨基丙酸)和-(CH2)2NH2(2,4-二氨基丁酸)；



其中R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、Z和Y如前述权利要求中任一项所定义，且
RA和RB彼此独立地代表氢(甘氨酸)或选自以下的基团：
-CH3(丙氨酸)、-C(H)(CH3)2(缬氨酸)、...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·伯恩克，M·贝格尔，A·佐默，S·汉默，A·E·费南德斯蒙塔尔万，B·施特尔特路德维希，J·京特，C·马勒特，S·格雷文，A·B·萨尔克，M·泰特，
申请(专利权)人：拜耳股份公司，拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE