金属酶抑制剂化合物制造技术

提供了具有金属酶调节活性的化合物、以及治疗由这些金属酶介导的疾病、病症或症状的方法。

Metalloenzyme inhibitor compound

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金属酶抑制剂化合物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年12月29日提交的的美国临时专利申请第62/440181号的优先权。其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
醛固酮是从肾上腺分泌的类固醇激素，其结合并激活盐皮质激素受体(MR)。在肾远端小管和肾集合管的原代细胞中，MR激活导致伴有钾排泄的钠和水的潴留，造成血浆体积膨胀，导致血压升高(BP)。在循环中测量的过量醛固酮被称为原发性醛固酮增多症(PA)，并且当肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)使醛固酮的产生失调时发生。PA最初在肾上腺腺瘤患者中被发现，最近的证据表明与肥胖相关的患病率增加。PA是继发性高血压的常见原因，患病率为顽固性高血压患者(RHTN)的14％至21％，所述顽固性高血压是尽管同时使用了包括利尿剂在内的不同类别的3种抗高血压药物，但血压仍高于目标值的病症。最近的研究表明过量醛固酮、RHTN和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)之间存在关联，而这种关联因醛固酮介导的液体潴留而恶化。在几种严重的疾病状态中，即使没有观察到显著的血浆升高，也已经注意到了醛固酮的局部过量产生。在患有慢性充血性心力衰竭(CHF)的患者中，衰竭心脏组织中的醛固酮水平高于外周血浆中的醛固酮水平。在肾病的动物模型中，假设肾皮质中醛固酮的局部产生有助于疾病进展。在这两种状态下，局部升高的醛固酮水平通过MR依赖和MR独立机制产生有害作用，包括产生活性氧和内皮功能障碍，这导致炎症和细胞生长和增殖的刺激，同时上调的胶原沉积导致纤维化。MR的拮抗剂，包括螺内酯和依普利酮，已广泛用于阻断醛固酮与MR结合的作用。这些药物与血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和利尿剂联合使用(RALES和EPHESUS试验)证实了心力衰竭或心肌梗塞患者的发病率和死亡率显著降低。这两种药物都有包括高钾血症在内的副作用，其中非选择性螺内酯还通过孕酮和雄激素受体的非选择性调节引起男性乳房发育症。另外，肾素和醛固酮的升高是由MR拮抗作用引起的，因此醛固酮的MR非依赖性(非基因组)作用加剧。与MR拮抗剂相反，对醛固酮生物合成中的关键酶CYP11B2(醛固酮合成酶)的抑制应该提供MR拮抗作用的有益效果，而没有醛固酮的有害累积导致MR依赖性炎症和纤维化状态的激活。CYP11B2是一种可将11-脱氧皮质酮转化为醛固酮的线粒体细胞色素P450酶。选择性抑制CYP11B2代表了针对醛固酮相关疾病的有前景的治疗方法。高度同源的金属酶CYP11B1(11-β-类固醇-羟化酶)催化11-脱氧皮质醇形成主要的糖皮质激素皮质醇。鉴于CYP11B2和CYP11B1之间的高度同源性(93％)，选择性CYP11B2抑制剂的开发一直是一项重大挑战。抑制剂Osilodrostat(LCI-699)作为CYP11B2抑制剂被开发以用于治疗高血压，但由于其强力抑制CYP11B1而被放弃。本文描述了通过CYP11B2阻断醛固酮产生而不通过CYP11B1抑制皮质醇产生的选择性化合物。生物体已形成专门输入金属的严格调控过程，将它们运输到细胞内储存位点，最终将它们运输到使用位点。生物系统中金属(例如锌和铁)最有用的功能之一是使金属酶具有活性。金属酶是将金属离子结合到酶活性位点并利用金属作为催化过程的一部分的酶。超过三分之一的已表征酶都是金属酶。金属酶的功能高度依赖于酶活性位点中金属离子的存在。众所周知，结合活性位点金属离子并使活性位点金属离子失活的试剂会显著降低酶的活性。自然界采用相同的策略在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)与各种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，从而阻止酶活性。制药工业在治疗剂的设计中使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑和伏立康唑含有1-(1,2,4-三唑)基团，该基团与存在于靶酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中的血红素铁结合，从而使酶失活。另一个实例包括锌结合异羟肟酸基团，其已被并入大多数公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被并入大多数公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。在临床安全有效的金属酶抑制剂的设计中，期望对任何特定靶点和临床适应症使用适当的金属结合基团。如果使用弱结合的金属结合基团，效力可能是次优的。另一方面，如果使用非常紧密结合的金属结合基团，则靶酶对相关金属酶的选择性可能不是最理想的。由于对这些脱靶金属酶的非计划抑制，缺乏最佳的选择性可能是临床毒性的一个原因。这种临床毒性的一个实例是目前可用的唑类抗真菌剂如氟康唑和伏立康唑对人药物代谢酶如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非计划抑制。认为这种脱靶抑制主要是由于当前使用的1-(1,2,4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4活性位点中的铁的不加区别的结合引起的。临床毒性的另一个实例是在基质金属蛋白酶抑制剂的许多临床试验中观察到的关节疼痛。该毒性被认为与脱靶金属酶的抑制有关，而脱靶金属酶的抑制是由异羟肟酸基团与脱氧活性位点中的锌的不加区别的结合而引起的。因此，寻求能够实现效力和选择性的更好平衡的金属结合基团仍然是重要的目标，并且在治疗剂和方法的实现中具有重要意义，以解决目前治疗和预防疾病、病症和症状中未满足的需求。
技术实现思路
本专利技术涉及化合物(例如，本文描述的任何化合物；本文描述的任何化学式)、调节金属酶活性的方法、以及治疗其疾病、病症或症状的方法。该方法可包括本文的化合物。应当理解的是，下面讨论的关于优选变量选择的本专利技术的实施方案可以单独使用或与本专利技术的一个或多于一个实施方案或优选的可变选择组合，如同每种组合在本文中明确列出。在一个方面，提供了式I的化合物：或其药学上可接受的盐、共晶体(co-crystal)、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：A是N或CR5；W是N或CR6；X是N或CR6；Y是N或CR6；Z是N或CR6；条件是W、X、Y和Z中不超过两个是N；R1是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、S(O)Rd、S(O)2Rd、CH2ORf、或CReRfOH，其中任何R1可任选地被1个至3个独立的取代基R7取代；R2是氢、卤素、氰基、烷基或卤代烷基；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基、杂环烷基或环烷基环；R3是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf、或CReRfOH；R4是烷基、环烷基、卤代烷基或杂烷基；R5是氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20161229 US 62/440,1811.一种式I的化合物：



或其药学上可接受的盐；其中
A是N或CR5；
W是N或CR6；
X是N或CR6；
Y是N或CR6；
Z是N或CR6；
条件是W、X、Y和Z中不超过两个是N；
R1是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、S(O)Rd、S(O)2Rd、CH2ORf、或CReRfOH，其中任何R1可任选地被1个至3个独立的取代基R7取代；
R2是氢、卤素、氰基、烷基或卤代烷基；
或R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基、杂环烷基或环烷基环；
R3是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf、或CReRfOH；
R4是烷基、环烷基、卤代烷基或杂烷基；
R5是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基或环烷基；
每次出现的R6独立地为氢、卤素、氰基、卤代烷基、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基或羧基；
每次出现的R7独立地为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基、芳基、被1个至3个独立卤素取代的芳基、-(CH2)nC(O)NRgRh、-S(O)2Ri、-CO2Rj、或NRgRh，
每个n独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每次出现的Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、酰基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、当与氮原子连接时的氮保护基、或当与氧原子连接时的氧保护基；或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环；或Re和Rf与它们所连接的原子一起形成环烷基环；和
每次出现的Rg、Rh、Ri和Rj独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或Rg和Rh与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CORf、或CReRfOH；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳环。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、芳基、NRaRb、CH2NHSO2Rd、或CReRfOH；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳环。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、CH2NHSO2Rd、或NRaRb；和
Ra、Rb和Rd独立地为氢、烷基或卤代烷基。


5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤代烷基。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或烷基。


7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢，R2是烷基。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是烷基或环烷基。


9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C1-4烷基或C3-5环烷基。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为氢、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基或羧基。


11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为氢、卤素或氰基。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是CR5且R5是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。


13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是N。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、X、Y和Z中不超过一个是N。


15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、X、Y和Z各自独立地为CR6。


16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为N。


17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I-a的化合物：



或其药学上可接受的盐。


18.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是N。


19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I-b的化合物：



或其药学上可接受的盐。


20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I-c的化合物：



或其药学上可接受的盐。


21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I-d的化合物：



或其药学上可接受的盐。


22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I-e的化合物：



或其药学上可接受的盐。


23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I-f的化合物：



或其药学上可接受的盐。


24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤代烷基。


25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为卤素。


26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I-g的化合物：



或其药学上可接受的盐。


27.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
1-环丙基-6-氟-2-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(1)；
5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲腈(2)；
2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(3)；
1-环丙基-6-氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(4)；
5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯(5)；
1-环丙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(6)；
1-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(7)；
N-((5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙酰胺(8)；
(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)氨基甲酸乙酯(9)；
4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)吗啉(10)；
1-环丙基-6-氟-2-(6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(11)；
2-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)丙-2-醇(12)；
5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-胺(13)；
4-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噌啉(14)；
1-环丙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(15)；
N-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙烷磺酰胺(16)；
2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(17)；
2-(4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺(18)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(19)；
2-(4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(20)；
5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-甲基哒嗪-3-胺(21)；
2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(22)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(23)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-异丙氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(24)；
5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基哒嗪-3-胺(25)；
1-乙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吲哚(26)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(27)；
5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)哒嗪-3-胺(28)；
1-环丙基-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(29)；
1-环丙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吲哚(30)；
N-((5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)乙烷磺酰胺(31)；
5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3-胺(32)；
1-环丙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(33)；
2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(34)；
1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(35)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(36)；
1-(4-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(37)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(38)；
4-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(39)；
1-乙基-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(40)；
1-乙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(41)；
1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(42)；
2-(6-环丁氧基哒嗪-4-基)-1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(43)；
1-环丙基-2-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(44)；
5-氯-3-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(45)；
1-环丙基-2-(6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(46)；
1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(47)；
1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(48)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(4-氟苯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(49)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-((4-氟苯基)乙炔基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(50)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-异丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(51)；
N-((5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)乙烷磺酰胺(52)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(53)；
3-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈(54)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(55)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(56)；
1-环丙基-2-(6-(2,2-二氟丙氧基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(57)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(5-异丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(58)；
1-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(59)；
2-(6-氯哒嗪-4-基)-3-环丙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(60)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(61)；
1-环丙基-2-(6-(2,4-二氟苯基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(62)；
1-环丙基-2-(6-(3,4-二氟苯基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(63)；
1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(64)；
2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(65)；
1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(66)；
2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-乙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(67)；
2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(68)；
2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(69)；
1-环丙基-2-(6-(1,1-二氟乙基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(70)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(71)；
2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-1-乙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(72)；
5-氯-3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(73)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(5-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(74)；
1-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(75)；
3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈(76)；
N-((5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(77)；
N-((5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺(78)；
N-((5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺(79)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(甲基磺酰基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(80)；
1-环丙基-2-(6-(乙基磺酰基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(81)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(甲基亚磺酰基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(82)；
1-环丙基-2-(6-(乙基亚磺酰基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(83)；
5-氯-3-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(84)；
1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(85)；
1-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(86)；
3-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈(87)；
2-((5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(88)；
3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈(89)；
1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(90)；
及其药学上可接受的盐。


28.一种式I的化合物：



或其药学上可接受的盐；其中
A是N或CR5；
W是N或CR6；
X是N或CR6；
Y是N或CR6；
Z是N或CR6；
条件是W、X、Y和Z中不超过两个是N；
R1是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CReRfNHSO2Rd、ORf、SRf、CO2Re、CORf、S(O)Rd、S(O)2Rd、CH2ORf、或CReRfOH，其中任何R1可任选地被1个至3个独立的取代基R7取代；
R2是氢、卤素、氰基、烷基或卤代烷基；
或R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基、杂环烷基或环烷基环；
R3是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf、或CReRfOH；
R4是烷基、环烷基、卤代烷基或杂烷基；
R5是氢、氰基、烷基、卤代烷基、杂烷基或环烷基；
每次出现的R6独立地为氢、卤素、氰基、卤代烷基、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、ORf或羧基；
每次出现的R7独立地为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基、环烷基、芳基、被1个至3个独立卤素取代的芳基、-(CH2)nC(O)NRgRh、-S(O)2Ri、-CO2Rj、或NRgRh，
每个n独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每次出现的Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、酰基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、当与氮原子连接时的氮保护基、或当与氧原子连接时的氧保护基；或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环；或Re和Rf与它们所连接的原子一起形成环烷基环；和
每次出现的Rg、Rh、Ri和Rj独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或Rg和Rh与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环。


29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CReRfNHSO2Rd、SRf、CORf、或CReRfOH；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳环或环烷基环。


30.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、芳基、NRaRb、CReRfNHSO2Rd、SRf、或CReRfOH；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳环或环烷基环。


31.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、CReRfNHSO2Rd、SRf、或NRaRb；和
Ra、Rb、Rd、Re和Rf独立地为氢、烷基或卤代烷基。


32.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤代烷基。


33.根据权利要求28至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或烷基。


34.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢，R2是烷基。


35.根据权利要求28至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是烷基或环烷基。


36.根据权利要求28至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C1-4烷基或C3-5环烷基。


37.根据权利要求28至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为氢、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基或羧基。


38.根据权利要求28至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为氢、卤素或氰基。


39.根据权利要求28至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是CR5且R5是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。


40.根据权利要求28至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是N。


41.根据权利要求28至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、X、Y和Z中不超过一个是N。


42.根据权利要求28至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、X、Y和Z各自独立地为CR6。


43.根据权利要求28至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为N。


44.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物是式I-a的化合物：



或其药学上可接受的盐。


45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是N。


46.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物是式I-b的化合物：



或其药学上可接受的盐。


47.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物是式I-c的化合物：



或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文·斯帕克斯，克里斯多夫·M·耶茨，塞米·R·谢弗，威廉·J·胡克斯特拉，
申请(专利权)人：赛列尼蒂治疗百慕大有限公司，
类型：发明
国别省市：百慕大;BM