使用脂多糖的脑功能改善剂、食品和药品制造技术

向阿尔茨海默病模型小鼠口服施用泛菌LPS，研究其影响，结果发现，通过口服泛菌LPS，可以显著减少脑内Aβ肽的蓄积量并改善学习功能，由此提供一种可容易获得的具有对Aβ脑内沉积的抑制效果或学习功能的改善效果的脑功能改善剂或食品组合物。

Brain function improver, food and drug using lipopolysaccharide

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用脂多糖的脑功能改善剂、食品和药品
本专利技术涉及含有脂多糖的脑功能改善剂、食品和药品。
技术介绍
近年来，日本的总人口在减少，65岁以上的老年人口存在逐年增加的倾向。根据日本厚生劳动省的数据，老年人口(2015年)已超过3300万，据说老年人口比例已达到26.7％。关于作为老龄疾病之一的痴呆症，目前日本的患者人数已超过460万，预计到2025年将达到700万，每5名老年人中就有1名。痴呆症患者中约60％患有阿尔茨海默病，约20％患有血管性痴呆症，其余则包括雷维小体痴呆等各种痴呆症疾病。阿尔茨海默病的临床症状是记忆障碍、语言障碍等认知功能障碍、精神症状、行为障碍等。作为阿尔茨海默病的病理学特征，有时，也被称为淀粉样蛋白斑块的老年斑和神经原纤维缠结等的异常结构物沉积在大脑皮层和海马的大范围。淀粉样斑的主要构成成分是β-淀粉样蛋白(以下也简称为“Aβ”)，特别是由42个残基构成的Aβ肽(以下也简称为“Aβ1-42”)具有高的凝集性，已知在淀粉样蛋白沉积中起关键作用。后者由过度磷酸化的Tau蛋白构成。目前，一般认为淀粉样蛋白假说支持阿尔茨海默病的病理级联。时间顺序为：由Aβ过度蓄积引起的淀粉样蛋白斑块的形成、Tau蛋白(神经原纤维缠结)的蓄积，进而导致神经变性和神经元细胞死亡(非专利文献1)。尽管即使在健康人的大脑中，Aβ也会随着年龄的增长而出现，但是认为Aβ的蓄积是由参与Aβ产生的酶的基因突变或Aβ分解系统的活性降低而促进的。作为阿尔茨海默病的治疗药，已经开发出了以神经递质或其受体为靶标的治疗药(乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂)，但这些都不是治疗Aβ蓄积和tau蛋白聚集等病理变化的治疗药，因此不是根本的能够阻止阿尔茨海默病发展的治疗药。另一方面，发现小胶质细胞是脑组织中的巨噬细胞，在维持脑内的稳态性中起着重要作用，例如修复受损的组织，吞噬去除脑内的废物等。小胶质细胞表达Aβ受体，并通过吞噬反应进行Aβ的摄取和分解，因此，通过激活小胶质细胞的Aβ吞噬能力，可以期待预防由Aβ过度蓄积引起的阿尔茨海默病。近年来，寻找具有能够激活小胶质细胞的Aβ吞噬能力的作用的化合物已经取得了进展，报道了油酸酰胺(非专利文献2)和肽(专利文献1)等食品成分在体外实验体系中的效果。但是，脂多糖是革兰氏阴性菌的细胞壁的外膜成分。“内毒素”一词在1892年被赋予给了源自霍乱弧菌的有毒物质，1954年报道了内毒素的主体是脂多糖(非专利文献3)。然而，近年来有报道称，向阿尔茨海默病模型小鼠颅内注射脂多糖可诱导小胶质细胞活化，并抑制Aβ的脑内沉积(非专利文献4)。同样地，据报道，腹膜内注射MPL(单磷酰脂质A)表现出Aβ脑内沉积抑制作用和学习功能的改善效果，所述MPL是作为脂多糖的构成成分的、脂质A的衍生物，被批准用作(免疫刺激剂)(非专利文献5)。另一方面，据报道，通过口服或经皮摄入脂多糖，没有明显的毒性，并且显示出对高脂血症、过敏症等疾病的改善效果(非专利文献6)。杣等人发现，该脂多糖之一是源自小麦共生菌的成团泛菌(Pantoeaagglomerans)的脂多糖(以下也称为“泛菌LPS”)，并报道了一种用于添加到化妆品、食品、功能性食品等中也能获得安全的脂多糖(LPS)的发酵和培养方法(专利文献2)。深坂等人报道了，在动物实验中，舌下施用的泛菌LPS(PantoeaLPS)可作为佐剂并提高粘膜的免疫活性(非专利文献7)。另外，小林等人通过使用小鼠脑来源的小胶质细胞的原代细胞进行研究，报道了泛菌LPS提高了对Aβ1-42(非专利文献8)的吞噬能力。顺便提及，口服给予的脂多糖几乎不从消化道吸收。例如对于淀粉来说，其是因为人类具有消化淀粉(由葡萄糖的α1-4键键合而成的高分子多糖)的酶(淀粉酶、麦芽糖酶)而被消化的(维基百科，淀粉)，而LPS的多糖是由3-5种的6碳糖或5碳糖构成的结构(维基百科，脂多糖)，不会被消化，因为人类不具有能够分解LPS的多糖结构的消化酶。另外，关于向脑内的转移，由于存在血脑屏障等，即使通过口服将脂多糖吸收到血液中，向脑内转移的效率也非常低下，因此认为口服的脂多糖无法到达脑内。此外，迄今为止，脂多糖的口服对Aβ脑内沉积的抑制效果或对学习功能的改善效果尚未被报道，也未在任何文献中被提及。现有技术文献专利文献专利文献1：特开2016-193865号公报专利文献2：特开2011-193877号公报非专利文献非专利文献1：J.Hardy等人，Science，297，353-356，2002非专利文献2：Y.Ano等人，PLOSONE，10，e0118512，2015非专利文献3：O.Westpal等人，AngewandteChemie，66，407-417，1954非专利文献4：D.L.Herber等人，JournalofNeuroImmunePharmacology,2,222-231,2007非专利文献5：J.P.Michaud等人,ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,110,1941-1946,2013非专利文献6：C.Kohchi等人，JournalofBioscienceandBioengineering，102，485-496，2006非专利文献7：M.Fukasaka等人，PLOSONE，10，e0126849，2015非专利文献8：Y.Kobayashi等人，AnticancerResearch，36，3693-3698，2016非专利文献9：J.E.Morley等人，BiochimicaetBiophysicaActa,1822,650-656,2012非专利文献10：J.Mehla等人,JournalofAlzheimer’sDisease,39,145-162,2014非专利文献11：K.Nakata等人，NutritionResearchandPractice，5，435-442，2011
技术实现思路
专利技术要解决的课题脑内Aβ沉积的抑制效果或学习功能的改善效果被认为可用于预防痴呆症，尤其是阿尔茨海默病。本专利技术证实鉴于上述这样的背景而做出的，其目的是提供具有由通过上述发酵培养方法(专利文献2)比较容易获得的脂多糖产生的Aβ脑内沉积的抑制效果或学习功能的改善效果的脑功能改善剂、食品和药品。解决课题的手段本专利技术人等为了解决上述课题，进行了深入研究。向阿尔茨海默病模型小鼠口服施用泛菌LPS，研究了其影响。结果发现，通过口服泛菌LPS，可以显著减少脑内的Aβ肽蓄积量并改善学习功能，从而完成了本专利技术。本专利技术的脑功能改善剂是针对阿尔茨海默病的药剂，其特征在于，含有泛菌脂多糖(泛菌LPS)作为有效成分。即，本专利技术具有以下构成。(1)一种脑功能改善剂、食品或药品，其以由泛菌LPS构成的脂多糖为有效成分。(2)根据项目(1)所述的脑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.脑功能改善剂、食品或药品，其以由泛菌LPS构成的脂多糖为有效成分。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170528 JP 2017-1051331.脑功能改善剂、食品或药品，其以由泛菌LPS构成的脂多糖为有效成分。


2.权利要求1所述的脑功能改善剂、食品或药品，其中，改善的脑功能是由于衰老或伴随衰老的脑疾病而下降的认知功能。

【专利技术属性】
技术研发人员：杣源一郎，稻川裕之，河内千惠，小林优多郎，
申请(专利权)人：自然免疫制御技术研究组合，国立大学法人香川大学，生物医学研究集团有限公司，自然免疫应用技研株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP