【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法相关申请本申请要求2017年3月10日提交的美国临时专利申请号62/469,633和2018年1月24日提交的美国临时专利申请号62/621,416的优先权权益，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。背景已经观察到癌细胞依赖于外源性谷氨酰胺，尽管依赖程度因癌症而异。在这些活跃增殖的癌细胞中，谷氨酰胺代谢为乳酸，也称为“谷氨酰胺分解”，是NADPH形式的能量的主要来源。谷氨酰胺分解的第一步是谷氨酰胺脱氨基形成谷氨酸和氨，其由谷氨酰胺酶(GLS)催化。因此，作为谷氨酰胺代谢的控制点，GLS可以为癌症的治疗提供潜在的新靶标。最近，特异性且能够配制用于体内使用的GLS抑制剂的产生允许测试该假设。临床使用这些化合物的治疗方法将是有利的。专利技术简述本专利技术提供了治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的方法，包括联合给予患者谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂，其中所述抗癌剂是奥希替尼或Bcl-2抑制剂。在某些实施方案中，Bcl-2抑制剂是navitoclax。在进一步的实施方案中，本专利技术提供了治疗或预防肉瘤的方法，...
【技术保护点】
1.一种治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的方法，包括联合给予患者谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂，其中所述抗癌剂是奥希替尼或Bcl-2抑制剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170310 US 62/469633;20180124 US 62/6214161.一种治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的方法，包括联合给予患者谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂，其中所述抗癌剂是奥希替尼或Bcl-2抑制剂。
2.权利要求1的方法，用于治疗或预防癌症，其中所述癌症是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、胆癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤(例如，成胶质细胞瘤)、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌(DCIS)、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、Merkel细胞癌、恶性间皮瘤、具有隐匿性原发的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、幕上原发性神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或维尔姆斯瘤。
3.权利要求1的方法，用于治疗或预防癌症，其中所述癌症选自脑肿瘤(例如，成胶质细胞瘤)、乳腺癌、肝细胞癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌和肾细胞癌。
4.权利要求3的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述抗癌剂是奥希替尼。
6.权利要求1的方法，用于治疗或预防骨髓增殖性疾病，其中所述骨髓增殖性疾病选自急性髓细胞样白血病(AML)、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病、特发性血小板增多症、真性红细胞增多症和骨髓纤维化。
7.权利要求6的方法，其中所述急性髓细胞样白血病是复发性或难治性急性髓细胞样白血病。
8.权利要求1-4、6和7中任一项的方法，其中所述抗癌剂是Bcl-2抑制剂。
9.权利要求8的方法，其中所述Bcl-2抑制剂是navitoclax、obatoclax或venetoclax。
10.权利要求9的方法，其中所述Bcl-2抑制剂是navitoclax。
11.一种治疗或预防肉瘤的方法，包括联合给予患者谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂，其中所述抗癌剂是帕唑帕尼。
12.权利要求11的方法，其中所述肉瘤是转移性肉瘤，例如持续转移性肉瘤或复发转移性肉瘤。
13.权利要求11或12的方法，其中所述肉瘤是血管肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、纤维肉瘤、胃肠道间质瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、恶性周围神经鞘瘤、骨肉瘤、多形性肉瘤、横纹肌肉瘤或滑膜肉瘤。
14.一种治疗卵巢癌或肾细胞癌的方法，包括联合给予患者谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂，其中所述抗癌剂是PARP抑制剂。
15.权利要求14的方法，用于治疗卵巢癌，其中所述卵巢癌是BRCA-突变的卵巢癌。
16.权利要求14的方法，用于治疗肾细胞癌，其中所述肾细胞癌是VHL-缺陷的肾细胞癌。
17.权利要求14-16中任一项的方法，其中所述PARP抑制剂选自奥拉帕尼、niraparib、talazoparib、rucaparib和veliparib。
18.权利要求17的方法，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。
19.一种治疗乳腺癌的方法，包括联合给予患者谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂，其中所述抗癌剂是CDK4/6抑制剂。
20.权利要求19的方法，其中所述乳腺癌是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。
21.权利要求20的方法，其中所述乳腺癌是人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性的。
22.权利要求19-21中任一项的方法，其中所述CDK4/6抑制剂选自6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(帕博西尼)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、N,1,4,4-四甲基-8-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺、capridinebeta、FLX925、GIT28、GIT30、GIT38、MMD37K、P276和dinaciclib。
23.权利要求19-22中任一项的方法，其中CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
24.一种用于治疗特征为EGFR突变的肺癌的方法，包括联合给予患者谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂，其中所述抗癌剂是RTK抑制剂和所述EGFR突变是T790M突变。
25.权利要求24的方法，其中所述RTK抑制剂是奥希替尼或厄洛替尼。
26.权利要求25的方法，其中所述RTK抑制剂是奥希替尼。
27.权利要求25的方法，其中所述RTK抑制剂是厄洛替尼。
28.权利要求24-27中任一项的方法，其中特征为EGFR突变的肺癌是非小细胞肺癌。
29.前述权利要求中任一项的方法，其中联合给予谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂相对于单独给予作为单一药剂的谷氨酰胺酶抑制剂或抗癌剂提供了改善的功效。
30.权利要求29的方法，其中联合给予所述抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂提供了累加效应。
31.权利要求29的方法，其中联合给予所述抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂提供了协同效应。
32.权利要求1-31中任一项的方法，其中同时给予抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂。
33.权利要求1-31中任一项的方法，其中所述抗癌剂在谷氨酰胺酶抑制剂之前或之后约5分钟内至约168小时内给予。
34.前述权利要求中任一项的方法，用于治疗人患者。
35.前述权利要求中任一项的方法，进一步包括联合给予一种或多种另外的化学治疗剂。
36.权利要求35的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂包括氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、卡介苗(bcg)、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙素、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、脱甲绿胶霉素、地塞米松、二氯乙酸盐、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、表柔比星、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉菲尼、链佐星、舒尼替尼、苏拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、二氯二茂钛、托泊替康、曲妥珠单抗、维A酸、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
37.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给予一种或多种非化学癌症治疗方法。
38.权利要求37的方法，其中所述一种或多种非化学方法包括放射疗法。
39.权利要求37的方法，其中所述一种或多种非化学方法包括手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或前述的任何组合。
40.权利要求37的方法，其中所述一种或多种非化学方法包括常规放射疗法或立体定向体部放射疗法。
41.一种治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的方法，包括联合给予谷氨酰胺酶抑制剂和常规放射疗法或立体定向体部放射疗法。
42.权利要求41的方法，用于治疗或预防癌症，其中所述癌症是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、胆癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤(例如，成胶质细胞瘤)、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌(DCIS)、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、Merkel细胞癌、恶性间皮瘤、具有隐匿性原发的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、幕上原发性神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或维尔姆斯瘤。
43.权利要求42的方法，用于治疗或预防癌症，其中所述癌症选自脑肿瘤(例如，成胶质细胞瘤)、乳腺癌、肝细胞癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌和肾细胞癌。
44.权利要求43的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
45.权利要求23的方法，其中所述癌症是脑肿瘤(例如，成胶质细胞瘤，例如IDHmt成胶质细胞瘤)。
46.前述权利要求中任一项的方法，其中谷氨酰胺酶抑制...
【专利技术属性】
技术研发人员：SD布罗姆利，F帕拉蒂，MI格罗斯，K奥尔福德，
申请(专利权)人：卡利泰拉生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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