给予谷氨酰胺酶抑制剂的方法技术

在一些方面，本发明专利技术涉及治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I、式II、式III、式IV、式V和/或式VI的化合物，其中所述化合物与膳食(例如，如本文所定义的食物)一起或以进食模式给药。

Methods for the administration of glutaminase inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】给予谷氨酰胺酶抑制剂的方法相关申请本申请要求2015年3月30日提交的美国临时专利申请No.62/139928和2015年5月29日提交的美国临时专利申请No.62/168112的优先权，其全部内容通过引用结合于此。
技术介绍
谷氨酰胺通过代谢和非代谢机制支持细胞存活、生长和增殖。在活性增殖细胞中，谷氨酰胺向乳酸的代谢，也称为“谷氨酰胺酵解(glutaminolysis)”，是NADPH形式的能量的主要来源。谷氨酰胺酵解中的第一步是谷氨酰胺的脱氨作用而形成谷氨酸和氨，其经谷氨酰胺酶催化。因此，经由谷氨酰胺酶的脱氨作用是对谷氨酰胺代谢的控制点。自从观察到腹水肿瘤细胞在氧的存在下显示出高的葡萄糖消耗和乳酸分泌速率以来，研究人员一直在探索癌症细胞如何利用代谢途径以便能够继续活性增殖。随后的研究已经证实谷氨酰胺代谢如何支持细胞复制必需的大分子合成。因此，已有理论认为谷氨酰胺酶为治疗以活性增殖细胞为特征的疾病诸如癌症的潜在性治疗靶标。因此，用于给予谷氨酰胺酶抑制剂以预防或治疗疾病的组合物的组合物和方法是期望的。
技术实现思路
在一些方面，本专利技术涉及治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I、式II、式III、式IV、式V和/或式VI化合物，其中所述化合物与膳食(例如，与如本文所定义的食物)一起给予或以进食模式给予。附图说明图1显示了用各种口服剂量的式III化合物每天两次(“BID”)或每天三次(“TID”)给药进行人临床试验的稳态药代动力学结果。图2显示了用各种口服剂量的式III化合物每天三次与膳食一起(“进食”)或禁食状态(“禁食”)给药进行人临床试验的药代动力学结果。图3显示了用600mg剂量的式III化合物每天两次(“BID”；两个剂量，每次600mg)或每天三次(“TID”；三个剂量，每次600mg)给药进行人临床试验的药代动力学曲线。图4显示了用600mg剂量的式III化合物每天两次(“方形”；两个剂量，每次600mg)或每天三次(“圆形”；三个剂量，每次600mg)给药进行人临床试验的药代动力学曲线。图5显示了用600mg剂量的式III化合物每天两次(“方形”；两个剂量，每次600mg)或每天三次(“圆形”；三个剂量，每次600mg)给药进行人临床试验的药代动力学曲线。图6是描述CB-839的给药方案的表格。结果表明，BID进食给药方案提供了对CB-839的一致暴露。图7显示了用600mg剂量的式III化合物每天两次(“BID”；两个剂量，每次600mg)或每天三次(“TID”；三个剂量，每次600mg)给药进行人临床试验的药代动力学曲线。图8是当式III化合物在人受试者中每天两次(三角形)或每天三次(圆形)给予时绘制式III化合物的剂量水平相对于PK参数AUC、Cmax和Cmin的图。具体实施方式定义如本文所用，短语“联合给予”是指两种或更多种不同的治疗化合物的任何给药形式，以便在先前给予的治疗化合物在体内仍然有效时给予第二化合物(例如，两种化合物在患者中同时有效，这可包括两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以同一制剂或者以分开的制剂同时地或者顺序地给予。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可彼此在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或1周内给予。因此，接受这样治疗的个体可得益于不同的治疗化合物的联合作用。如本文所用，术语“进食模式”是指由于胃中存在食物而引起的状态。在正常的消化过程中，物质通过胃的过程被本文中称为进食模式的生理状况延迟。在进食模式之间，胃处于消化歇息或“禁食”模式。进食模式通常由摄取食物时进入胃中的营养物质引发，并持续约4至6小时。进食模式也可以通过给予具有与膳食相同或相似效果的药理学试剂以药理学方式引发。这些进食模式引发剂可以分开给予，或者它们可以作为分散在剂型中的成分包括在剂型中或包括在外部释放包衣中。药理学进食模式引发剂的实例公开于US专利No.7,405,238中，该专利通过引用结合到本文中。术语“卫生保健提供者”是指提供卫生保健服务给人、社会团体等的个人或组织。"卫生保健提供者"的实例包括医师、医院、持续护理退休社区、专业护理设施、亚急性护理设施、诊所、多专科诊所、独立式门诊中心(freestandingambulatorycenters)、家庭保健服务机构和HMO。如本文所用的，“预防”疾病或病况的治疗剂指在统计样本中，在治疗的样本相对于未治疗的对照样本中减少疾病或病况的发生，或相对于未治疗的对照样本中延迟疾病或病况的一种或多种症状的发作或减轻其严重性的化合物。本文使用短语“药学上可接受的"是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触，而无过度的毒性、刺激性、过敏反应，或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其它成分适配和对患者无害的意义上，必须是“可接受的"。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末化黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)其它用于药物制剂中的无毒适配物质。术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本专利技术的治疗活性剂(例如式I-VI化合物)的化合物。制备前药的常用方法是包括在生理条件下水解的一个或多个选择的部分以展露出所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是优选的本专利技术的前药。在某些实施方案中，在制剂中的某些或所有的式I-VI化合物可用相应的合适的前药替代，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯存在，或者存在于母体化合物中的羧酸作为酯存在。术语“治疗有效量”是指足以引起所需治疗效果的化合物浓度。一般认为化合物的有效量将根据患者的体重、性别、年龄及病史而变化。影响有效量的其它因素可包括但不限于患者状况的严重性、所治疗的疾病、化合物的稳定性，以及如果需要，与本专利技术化合物一起给予的另一种类型的治疗剂。较大的总剂量可通过多次给予药物而递送。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996)哈里森内科原理(Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine)第13版,1814-1882，通过引用结合到本文中)。术语“治疗”包括预防性治疗和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗为本领域公知的并包括给予宿主一种或多种主题组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.30 US 62/139928;2015.05.29 US 62/1681121.一种治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH或，其中CH或CH2单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基替代，NH单元的任何氢原子可被烷基替代，且CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2的CH2单元的任何氢原子可被羟基替代；X在每次出现时独立地表示S、O或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代；Y在每次出现时独立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出现时独立地表示H或取代的或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基或杂环基烷氧基；Z表示H或R3(CO)；R1和R2各自独立地表示氢、烷基、烷氧基或羟基；R3在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)或OR6，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R7；R4和R5各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟烷基、酰基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R7；R6在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R7；且R8、R9和R10各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R8和R9与它们连接的碳一起形成碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R7；并且所述化合物优选与膳食一起给予。2.权利要求1的方法，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2。3.权利要求1的方法，其中L表示CH2CH2。4.前述权利要求中任一项的方法，其中Y表示H。5.前述权利要求中任一项的方法，其中X在每次出现时独立地表示S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代。6.前述权利要求中任一项的方法，其中Z表示R3(CO)。7.权利要求6的方法，其中每次出现的R3不相同。8.前述权利要求中任一项的方法，其中R1和R2各自表示H。9.前述权利要求中任一项的方法，其中R3每次出现时独立地表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。10.前述权利要求中任一项的方法，其中R3每次出现时独立地表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R9表示H，且R10表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基。11.权利要求10的方法，其中R8表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。12.权利要求10或11的方法，其中R10表示羟基、羟烷基或烷氧基。13.权利要求1的方法，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1和R2各自表示H，并且R3每次出现时独立地表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。14.权利要求13的方法，其中每次出现的R3是相同的。15.权利要求1的方法，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1和R2各自表示H，并且R3每次出现时独立地表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R9表示H，并且R10表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基。16.权利要求15的方法，其中L表示CH2CH2。17.权利要求15或16的方法，其中R8表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。18.权利要求17的方法，其中R8表示取代或未取代的芳基。19.权利要求15-18中任一项的方法，其中R10表示羟基、羟烷基或烷氧基。20.权利要求19的方法，其中R10表示羟烷基。21.权利要求15-20中任一项的方法，其中每次出现的R3是相同的。22.权利要求1的方法，其中L表示CH2CH2，Y表示H，X每次出现时独立地表示S或CH=CH，Z表示R3(CO)，R1和R2各自表示H，且R3每次出现时独立地表示芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基。23.权利要求22的方法，其中每次出现的R3是相同的。24.一种治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式II化合物或其药学上可接受的盐，其中：L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH或，其中CH或CH2单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基替代，NH单元的任何氢原子可被烷基替代，且CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2的CH2单元的任何氢原子可被羟基替代；X在每次出现时独立地表示S、O或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代；Y在每次出现时独立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出现时独立地表示H或取代的或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂环基烷氧基；Z表示H或R3(CO)；R1和R2各自独立地表示氢、烷基、烷氧基或羟基；R3表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)或OR6，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R7；R4和R5每次出现时各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟烷基、酰基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R7；R6表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R7；R8、R9和R10每次出现时各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R8和R9与它们连接的碳一起形成碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R7；且其中R8、R9和R10中的至少两个不为氢；R11表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R11表示C(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)或OR14，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R7；R12和R13各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R7，且其中R12和R13二者不都为氢；R14表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基；且所述化合物优选与膳食一起给予。25.权利要求24的方法，其中R11表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，并且所述芳基或杂芳基环被-OCHF2或-OCF3取代并任选被进一步取代。26.权利要求24或25的方法，其中R14表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，并且所述芳基或杂芳基环被-OCHF2或-OCF3取代并任选被进一步取代。27.权利要求25或26的方法，其中R11表示芳基烷基，其中所述芳环被-OCF3取代。28.权利要求27的方法，其中R11表示三氟甲氧基苄基。29.权利要求28的方法，其中R11表示。30.权利要求24-29中任一项的方法，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2。31.权利要求24-30中任一项的方法，其中L表示CH2CH2。32.权利要求24-31中任一项的方法，其中每个Y表示H。33.权利要求24-32中任一项的方法，其中X表示S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代。34.权利要求24-33中任一项的方法，其中Z表示R3(CO)。35.权利要求34的方法，其中R3和R11不相同。36.权利要求24-35中任一项的方法，其中R1和R2各自表示H。37.权利要求24至36中任一项的方法，其中Z表示R3(CO)且R3表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。38.权利要求37的方法，其中Z表示R3(CO)且R3表示取代或未取代的杂芳基烷基。39.权利要求38的方法，其中Z表示R3(CO)且R3表示取代或未取代的吡啶基烷基。40.权利要求24-36中任一项的方法，其中Z表示R3(CO)且R3表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R9表示H，且R10表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基。41.权利要求40的方法，其中R8表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。42.权利要求40或41的方法，其中R10表示羟基、羟烷基或烷氧基。43.权利要求24-29中任一项的方法，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，每个Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1和R2各自表示H，且R3表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。44.权利要求24-29中任一项的方法，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，每个Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1和R2各自表示H，且R3表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R9表示H，并且R10表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基。45.权利要求44的方法，其中L表示CH2CH2。46.权利要求44或45的方法，其中R8表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。47.权利要求46的方法，其中R8表示取代或未取代的芳基。48.权利要求44-47中任一项的方法，其中R10表示羟基、羟烷基或烷氧基。49.权利要求48的方法，其中R10表示羟烷基。50.权利要求25-29中任一项的方法，其中L表示CH2CH2，每个Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1和R2各自表示H，且R3表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。51.权利要求50的方法，其中R3表示杂芳基烷基。52.前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括联合给予免疫调节剂。53.权利要求52的方法，其中相对于作为单一药剂的所述免疫调节剂或化合物的单个给予，联合给予所述免疫调节剂和化合物提供了改善的功效。54.权利要求53的方法，其中联合给予所述免疫调节剂和化合物提供了累加效应。55.权利要求53的方法，其中联合给予所述免疫调节剂和化合物提供了协同效应。56.权利要求52-55中任一项的方法，其中所述免疫调节剂和化合物同时给予。57.权利要求52-55中任一项的方法，其中所述免疫调节剂在所述化合物之前或之后约5分钟内至约168小时内给予。58.权利要求52至57中任一项的方法，其中所述免疫调节剂具有式X的结构或其药学上可接受的盐、前药和/或立体异构体：其中：X是C=O或CH2；R1是杂环基，诸如2,6-二氧代哌啶-3-基，或芳烷基，诸如磺酰基取代的芳烷基，和R2独立地为氢、氨基、酰基氨基、烷基氨基，或者是以下部分之一：a)，其中R6是取代或未取代的苯基、芳基或杂芳基，或b)，其中R7为C1-C6烷基、环烷基、NH-Ar，其中Ar为苯基或取代的苯基，或NR8R9，其中R8和R9可独立地为H或C1-C6-烷基。59.权利要求52-58中任一项的方法，其中所述免疫调节剂选自阿普斯特(apremilast)(CC-10004)、来那度胺(lenalidomide)(CC-5013)、泊马度胺(pomalidomide)(CC-4047)、沙利度胺(thalidomide)、CC-11006和CC-10015。60.前述权利要求中任一项的方法，所述方法用于治疗癌症，其中所述癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、脑恶性肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。61.权利要求60的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。62.权利要求60或61的方法，其中所述癌症对免疫调节剂具有抗性。63.权利要求62的方法，其中所述癌症对具有式X结构的分子或其药学上可接受的盐、前药和/或立体异构体具有抗性：其中：X是C=O或CH2；R1是杂环基，诸如2,6-二氧代哌啶-3-基，或芳烷基，诸如磺酰基取代的芳烷基，和R2独立地为氢、氨基、酰基氨基、烷基氨基，或为以下部分之一：a)，其中R6是取代或未取代的苯基、芳基或杂芳基，或b)，其中R7为C1-C6烷基、环烷基、NH-Ar，其中Ar为苯基或取代的苯基，或NR8R9，其中R8和R9可独立地为H或C1-C6-烷基。64.权利要求60-63中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是阿普斯特(apremilast)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide、CC-11006或CC-10015。65.权利要求1-59中任一项的方法，所述方法用于治疗癌症，其中所述癌症选自乳腺癌、结直肠癌、内分泌癌、肺癌、黑素瘤、间皮瘤、肾癌和B细胞恶性肿瘤。66.权利要求65的方法，其中所述癌症是乳腺癌。67.权利要求66的方法，其中所述乳腺癌包括基底样乳腺癌细胞、三阴乳腺癌细胞或claudin-low型乳腺癌细胞。68.权利要求67的方法，其中所述乳腺癌包括基底样乳腺癌细胞。69.权利要求67的方法，其中所述乳腺癌包括三阴乳腺癌细胞。70.权利要求67的方法，其中所述乳腺癌包括claudin-low型乳腺癌细胞。71.权利要求65的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。72.权利要求65的方法，其中所述癌症是内分泌癌。73.权利要求72的方法，其中所述内分泌癌选自肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤和甲状旁腺腺瘤。74.权利要求65的方法，其中所述癌症是黑素瘤。75.权利要求65的方法，其中所述癌症是肾癌。76.权利要求65的方法，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。77.权利要求76的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。78.权利要求77的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。79.权利要求77的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是白血病。80.权利要求79的方法，其中所述白血病选自急性成淋巴细胞性白血病和慢性成淋巴细胞性白血病。81.权利要求77的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是淋巴瘤。82.权利要求81的方法，其中所述淋巴瘤选自伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。83.前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括联合给予一种或多种另外的化学治疗剂。84.权利要求83的方法，其中相对于所述化合物或所述一种或多种另外的化学治疗剂的每次单个给予，联合给予一种或多种另外的化学治疗剂提供了改善的功效。85.权利要求84的方法，其中联合给予一种或多种另外的化学治疗剂提供了协同效应。86.权利要求84的方法，其中联合给予一种或多种另外的化学治疗剂提供了累加效应。87.权利要求83至86中任一项的方法，其中所述化合物和所述一种或多种另外的化学治疗剂同时给予。88.权利要求83至86中任一项的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂在给予所述化合物之前或之后约5分钟内至约168小时内给予。89.权利要求83至88中的任一项，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂选自ABT-263、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、AZD5363、卡介苗(bcg)(BacillusCalmette–Guérinvaccine(bcg))、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布塞瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜树碱(campothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙碱(colchicine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、脱甲绿胶酶素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸酯(dichloroacetate)、双烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil(例如5-氟尿嘧啶))、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他米特(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、染料木黄酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、干扰素(interferon)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、来那度胺(lenalidomaide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、氮芥(mechlorethamine)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、二甲双胍(metformin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米替福新(miltefosine)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、自力霉素(mutamycin)、MK-2206、尼鲁米特(nilutamide)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥拉帕尼(olaparib)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕唑帕尼(pazopanib)、喷司他丁(pentostatin)、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、普卡霉素(plicamycin)、泊马度...

【专利技术属性】
技术研发人员：MI格罗斯，MK班尼特，C莫利诺瓦，
申请(专利权)人：卡利泰拉生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国,US