用于制备三环PI3K抑制剂化合物的方法及用其治疗癌症的方法技术

本发明专利技术提供了在含水溶剂体系中制备高收率和高纯度的三环PI3K抑制剂化合物的方法。率和高纯度的三环PI3K抑制剂化合物的方法。率和高纯度的三环PI3K抑制剂化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于制备三环PI3K抑制剂化合物的方法及用其治疗癌症的方法


[0001]本专利技术大致涉及制备抑制PI3激酶活性的化合物的方法。本专利技术还涉及使用所述化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状况的方法。本专利技术还涉及治疗以PI3激酶的过表达为特征的癌症的方法。

技术介绍

[0002]在整个说明书中对现有技术的任何讨论决不应该被认为是承认这样的现有技术是众所周知的或者构成本领域公知常识的一部分。磷脂酰肌醇是在细胞膜中发现的许多磷脂之一，其在细胞内信号转导中起重要作用。通过3'
‑
磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导与多种细胞过程有关，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh et al.(1999)J.Biol Chem,274:8347
‑
8350)。负责产生这些磷酸化信号产物磷脂酰肌醇3
‑
激酶(也称为PI 3
‑
激酶或PBK)的酶最初被认为是与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，磷酸化磷脂酰肌醇(PI)和其在肌醇环的3'
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种根据以下反应式从在反应混合物中的式II的化合物制备式III的化合物的方法，所述方法包括：(i)形成包含式II的化合物、有机硼
‑
R4、溶剂体系、碱和催化剂的反应混合物，所述溶剂体系包含至少5v/v％水；(ii)使所述反应混合物在小于100℃的温度下反应以形成包含式III的化合物的反应产物混合物；(iii)从所述反应产物混合物中分离式III的化合物、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；其中，所述催化剂包含钯，所述反应混合物包含小于0.05当量的催化剂每当量的式II的化合物；X1为S、O、N、NR6、CR1、C(R1)2或
‑
C(R1)2O
‑
；X2为C、CR2或N；X3为C、CR3或N；X4为卤素；A为与X2和X3稠合的5、6或7元碳环基或杂环基环，任选地被一个或多个R5、R
10
或R
15
基团取代；R6为H、C1‑
C
12
烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C
12
亚烷基)
‑
(C3‑
C
12
碳环基)、
‑
(C1‑
C
12
亚烷基)(
‑
C2‑
C
20
杂环基)、
‑
(C1‑
C
12
亚烷基)
‑
C(＝O)
‑
(C2‑
C
20
杂环基)、(C1‑
C
12
亚烷基)
‑
(C6‑
C
20
芳基)和
‑
(C1‑
C
12
亚烷基)
‑
(C1‑
C
20
杂芳基)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2OH、
‑
CH2CH2OH、
‑
(CH3)2OH、
‑
CH2OCH3、
‑
CN、
‑
CO2H、
‑
COCH3、
‑
COC(CH3)3、
‑
CO2CH3、
‑
CONH2、
‑
CONHCH3、
‑
CON(CH3)2、
‑
C(CH3)2CONH2、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NHCOCH3、
‑
NHS(O)2CH3、
‑
N(CH3)C(CH3)2CONH2、
‑
N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
S(O)2N(CH3)2、
‑
SCH3、
‑
S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉基和l,l
‑
二氧代
‑
噻喃
‑4‑
基的一个或多个基团取代；R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br、I、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2OH、
‑
CH2CH2OH、
‑
C(CH3)2OH、
‑
CH2OCH3、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CO2H、
‑
COCH3、
‑
COC(CH3)3、
‑
CO2CH3、
‑
CONH2、
‑
CONHCH3、
‑
CON(CH3)2、
‑
C(CH3)2、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NHCOCH3、
‑
NHS(O)2CH3、
‑
N(CH3)C(CH3)2CONH2、
‑
N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
S(O)2N(CH3)2、
‑
SCH3、
‑
S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉基和l,l
‑
二氧代
‑
噻喃
‑4‑
基；
R4选自C6‑
C
20
芳基、C2‑
C
20
杂环基和C1‑
C
20
杂芳基，每种基团任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CN、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CH2OH、
‑
CO2H、
‑
CONH2、CONH(CH3)、
‑
CON(CH3)2、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHCOCH3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
SH、
‑
NHC(O)NHCH3、
‑
NHC(O)NHCH2CH3、
‑
NHS(O)2CH3、
‑
N(CH3)C(O)OC(CH3)3、
‑
S(O)2CH3、苄基、苄氧基、吗啉基、吗啉基甲基和4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基的一个或多个基团取代；每个R5、R
10
和R
15
独立地选自C1‑
C
12
烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、
‑
(C1‑
C
12
亚烷基)
‑
(C3‑
C
12
碳环基)、
‑
(C1‑
C
12
亚烷基)
‑
(C2‑
C
20
杂环基)、
‑
(C1‑
C
12
亚烷基)
‑
C(O)
‑
(C2‑
C
20
杂环基)、
‑
(C1‑
C
12
亚烷基)
‑
(C6‑
C
20
芳基)和
‑
(C1‑
C
12
亚烷基)
‑
(C1‑
C
20
杂芳基)；或两个偕位R5、R
10
和/或R
15
基团形成3、4、5或6元碳环基或杂基环；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2OH、
‑
CH2CH2OH、
‑
C(CH3)2OH、
‑
CH2OCH3、
‑
CN、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CO2H、
‑
COCH3、
‑
COC(CH3)3、
‑
CO2CH3、
‑
CONH2、
‑
CONHCH3、
‑
CON(CH3)2、
‑
C(CH3)2CONH2、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NH
‑
COCH3、
‑
NHS(O)2CH3、
‑
N(CH3)C(CH3)2CONH2、
‑
N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
S(O)2N(CH3)2、
‑
SCH3、
‑
S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉基和l,l
‑
二氧代
‑
噻喃
‑4‑
基的一个或多个基团取代；mor选自：其中，mor任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2OCH3、
‑
CHF2、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CH2OH、
‑
CH2OCH3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2C(CH3)2OH、
‑
CH(CH3)OH、
‑
CH(CH2CH3)OH、
‑
CH2CH(OH)CH3、
‑
C(CH3)2OH、
‑
C(CH3)2OCH3、
‑
CH(CH3)F、
‑
C(CH3)F2、
‑
CH(CH2CH3)F、
‑
C(CH2CH3)2F、
‑
CO2H、
‑
CONH2、
‑
CON(CH2CH3)2、
‑
COCH3、
‑
CON(CH3)2、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
NHCH2CH2OH、
‑
NHCH2CH2OCH3、
‑
NHCOCH3、
‑
NHCOCH2CH3、
‑
NHCOCH2OH、
‑
NHS(O)2CH3、
‑
N(CH3)S(O)2CH3、＝O、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
SH、
‑
NHC(O)NHCH3、
‑
NHC(O)NHCH2CH3、
‑
S(O)CH3、
‑
S(O)CH2CH3、
‑
S(O)2CH3、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHCH3、
‑
S(O)2N(CH3)2和
‑
CH2S(O)2CH3的一个或多个R7基团取代。2.一种根据以下反应式从在反应混合物中的式I的化合物制备式IIa的化合物的方法，
所述方法包括：(i)形成包含式I的化合物、有机卤化物、溶剂体系、相转移催化剂和碱的反应混合物；(ii)使所述反应混合物反应形成包含式IIa的化合物、其立体异构体、其几何立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的反应产物混合物；和(iii)从所述反应产物混合物中分离式IIa的化合物；其中，所述溶剂体系包含至少5v/v％的水；X为卤化物；每个R5、R
10
和R
15
独立地选自H、C1‑
C
10
烃基或选自C1‑
C5烃基，其中每个烃基任选地被取代，两个偕位R5、R
10
和/或R
15
基团为氧代的，或两个偕位R5、R
10
和/或R
15
基团形成3、4、5、6或7元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选地被取代；mor选自：mor选自：其中，mor任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2OCH3、
‑
CHF2、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CH2OH、
‑
CH2OCH3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2C(CH3)2OH、
‑
CH(CH3)OH、
‑
CH(CH2CH3)OH、
‑
CH2CH(OH)CH3、
‑
C(CH3)2OH、
‑
C(CH3)2OCH3、
‑
CH(CH3)F、
‑
C(CH3)F2、
‑
CH(CH2CH3)F、
‑
C(CH2CH3)2F、
‑
CO2H、
‑
CONH2、
‑
CON(CH2CH3)2、
‑
COCH3、
‑
CON...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚斯，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：