一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法，具体地涉及玛巴洛沙韦中间体7

【技术实现步骤摘要】
一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，涉及一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法，尤其涉及玛巴洛沙韦中间体7
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(苄氧基)
‑
3,4,12,12a
‑
四氢
‑
1H
‑
[1,4]噁嗪[3,4
‑
c]吡啶并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑
6,8二酮的晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]玛巴洛沙韦是由盐野义公司和罗氏制药公司联合研制开发的一种新型抗流感病毒药物，可抑制流感病毒5
’
帽状结构(CAP)依赖型核酸内切酶，起到抑制病毒复制的作用。目前，玛巴洛沙韦已在日本和美国上市，用于儿童及成人的流感治疗。用于合成玛巴洛沙韦的一种重要中间体是下述式I所示的7
‑
(苄氧基)
‑
3,4,12,12a
‑
四氢
‑
1H
‑
[1,4]噁嗪[3,4
‑
c]吡啶并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑
6,8二酮。
[0003][0004]CN109311911A公开了手性式III的制备，参考专利方法制备，发现得到的式II晶型易吸潮结块，且其与(R)
‑
(+)
‑
四氢呋喃
‑2‑
甲酸反应进行拆分得到的式III的e.e值较低，式III的手性纯影响终产物玛巴洛沙韦的有关物质含量。因此，需开发一种新晶型，其吸湿性低且用于拆分反应能提高式III的手性纯度。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于提供一种新晶型，通过溶剂筛选得到新晶型，并研究其引湿性得到稳定的晶型A，且该晶型用于后续拆分反应更高效。
[0006]本专利技术提供一种式I结构的晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图谱在9.0
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、27.0
±
0.2
°
处存在特征峰。
[0007][0008]本专利技术实施方案，其特征在于X射线粉末衍射图谱在9.0
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
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、17.4
±
0.2
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、17.5
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、27.0
±
0.2
°
处存在特征峰。
[0009]本专利技术实施方案，其特征在于，X射线粉末衍射图谱如附图1所示。
[0010]本专利技术实施方案，其特征在于，红外光谱在3412cm
‑1、3189cm
‑1、3062cm
‑1、2968cm
‑1、2876cm
‑1、1674cm
‑1、1606cm
‑1、1567cm
‑1、1497cm
‑1、1423cm
‑1、1394cm
‑1、1283cm
‑1、1260cm
‑1、1184cm
‑1、1124cm
‑1、1047cm
‑1、979cm
‑1、913cm
‑1、849cm
‑1、750cm
‑1、704cm
‑1、640cm
‑1、528cm
‑1、489cm
‑1、451cm
‑1、406cm
‑1处具有特征吸收峰；
[0011]本专利技术实施方案，其特征在于，红外光谱如附图2所示。
[0012]本专利技术实施方案，其特征在于，差示扫描量热曲线如附图3所示。
[0013]本专利技术还提供了式I结构的晶型A的方法，该方法包括：将7
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(苄氧基)
‑
3,4,12,12a
‑
四氢
‑
1H
‑
[1,4]噁嗪[3,4
‑
c]吡啶并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑
6,8二酮半水合物溶于甲醇中，加热回流，冷却至室温，加入甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，搅拌析出晶体。
[0014]本专利技术实施方案，7
‑
(苄氧基)
‑
3,4,12,12a
‑
四氢
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1H
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[1,4]噁嗪[3,4
‑
c]吡啶并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑
6,8二酮半水合物与甲醇的重量体积比为1：3～70，单位为g/mL，优选重量体积比为1：3～50，进一步优选重量体积比为1：3～30，更进一步优选重量体积比为1：3～10。
[0015]本专利技术实施方案，所用溶剂甲醇/甲基叔丁基醚的体积比为1：1～5，优选甲醇/甲基叔丁基醚的体积比为1：1～3，甲醇/乙酸乙酯的体积比为1：1～5，优选甲醇/乙酸乙酯的体积比为1：1～3。
[0016]其中，加热步骤可以通过将温度升高到65
±
5℃来进行。
[0017]此外，为了通过移除杂质、剩余溶剂等来获得高纯度的产品，该方法还包括过滤或干燥。过滤和/或干燥可以使用本领域已知的方法而不受限制。
[0018]本专利技术有益效果，与现有技术半水合物晶型相比，本专利技术的晶型A吸湿性低，颗粒分散良好不易结块，其对于化合物的长期储存是非常有利的。通过后续拆分反应的比较例，发现其对后续拆分反应的手性纯度提高也有益处。
附图说明
[0019]图1为式I晶型A的X射线粉末衍射谱图；
[0020]图2为式I晶型A的IR光谱；
[0021]图3为式I晶型A的差示扫描量热法(DSC)而形成的温谱图；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I结构的晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图谱在9.0
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、27.0
±
0.2
°
处存在特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图谱在9.0
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
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、11.6
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
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、17.4
±
0.2
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、17.5
±
0.2
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、17.8
±
0.2
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、20.3
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、27.0
±
0.2
°
处存在特征峰。3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，X射线粉末衍射图谱如附图1所示。4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，红外光谱在3412cm
‑1、3189c...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦小飞，俞洋，海维，马强宇，周西朋，龚彦春，刘永强，
申请(专利权)人：江苏威凯尔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：