一种依度沙班关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种凝血因子X(FXa)阻滞剂药物依度沙班的关键中间体的制备方法，具体涉及一种化合物I：[(1R,2S,5S)

【技术实现步骤摘要】
一种依度沙班关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种凝血因子X(FXa)阻滞剂药物依度沙班的关键中间体的制备方法，具体涉及一种化合物I：[(1R，2S，5S)
‑2‑
[[2
‑
[(5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氨基]‑2‑
氧代乙酰基]氨基]‑5‑
(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，属于药物化学


技术介绍

[0002]中国专利CN103214414B公布了化合物I的一种制备方法，在乙腈中，在三乙胺(4.6当量)存在下，化合物A的草酸盐与化合物B的盐酸盐在60℃下反应。然而，该方法在工业水平上并不令人满意，化合物I产物的实验收率仅为62％，而且反应中还需要大量的碱三乙胺，三乙胺∶乙腈的体积比为1∶3.3，大量三乙胺的应用，使得反应的发烟现象明显，而且使用乙腈作为反应溶剂，存在较大的固化风险。
[0003]为解决上述发烟及反应固化的问题，中国专利CN107641131B公布了化合物I的制备方法：
[0004][0005]化合物A的草酸盐与化合物B的盐酸盐为原料，乙酸钠(5.0eq.)为碱，N，N
‑
二甲基甲酰胺为溶剂，90～110℃反应制备得到化合物I，收率78％。
[0006]在现有制备该化合物的工艺当中，原料化合物A和化合物B均采用盐的形式参与反应，但是化合物B的盐酸盐稳定性差，且在反应体系中需要使用大量的碱中和并参与反应，需使用大量溶剂，并且大量的盐存在反应体系中，影响反应的推进，导致反应收率普遍偏低。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是提供一种原料稳定性高、反应收率提高的适于工业应用的化合物I的制备方法。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术提出的技术方案为一种化合物I或其盐或水合物的制备方法，如以下反应方程式所示：
[0009][0010]化合物A和化合物B的游离态，在乙酸钠为碱、N，N
‑
二甲基甲酰胺为溶剂的反应体系中，制备得到化合物I。相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.0～3.0。
[0011]本专利技术实施例，其中相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.0。
[0012]本专利技术实施例，其中相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.5。
[0013]本专利技术实施例，其中相对于化合物A，乙酸钠的当量比为3.0。
[0014]进一步的，化合物B按照以下方法制备：
[0015][0016]化合物B
‑
1和化合物B
‑
2在碱存在的条件下，反应生成化合物B。
[0017]其中所述的碱选自乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠或者丙酸钾。
[0018]相对于化合物B
‑
1，化合物B
‑
2的当量比为1.0～2.0。
[0019]进一步的，相对于化合物B
‑
1，化合物B
‑
2的当量比为1.2～1.5。
[0020]相对于化合物B
‑
1，所述碱的当量比为1.0～2.0。
[0021]进一步的，相对于化合物B
‑
1，所述碱的当量比为1.2～1.5。
[0022]化合物B中，可能存在的有关物质如表1所示：
[0023]表1、化合物B的有关物质列表
[0024][0025]本专利技术的有益效果：
[0026]1、原料化合物B的游离态，相较化合物B的盐酸盐，对湿、热、光稳定性有显著的提高。
[0027]2、原料化合物A和化合物B均采用游离态的形式参与反应，大大降低碱和溶剂的用
量，减少反应体系中的盐，推进反应正向进行，反应收率有显著提高，适于工业化大生产。
[0028]3、现有技术在合成本专利技术化合物B时，多采用三乙胺等有机碱，但化合物B在有机碱条件下不稳定，易降解，导致采用三乙胺等有机碱的反应收率和纯度均不理想。本专利技术制备化合物B时，碱选自乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠或者丙酸钾，化合物B在这类碱的反应体系中较为稳定，反应收率和纯度有大幅度的提升。
附图说明
[0029]图1、化合物I的1H
‑
NMR核磁谱图；
[0030]图2、化合物B的1H
‑
NMR核磁谱图；
[0031]图3、实施例3化合物I的高效液相色谱图；
[0032]图4、实施例4化合物I的高效液相色谱图；
[0033]图5、实施例5化合物B的高效液相色谱图；
[0034]图6、实施例6化合物B的高效液相色谱图；
[0035]图7、实施例7化合物B的高效液相色谱图；
[0036]图8、实施例10化合物B的高效液相色谱图；
[0037]图9、实施例11化合物B的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0038]实施例1
[0039][0040]将DMF(120g)置于500mL反应瓶中，依次加入化合物A(22.5g，0.079mol，1.00eq.)、化合物B(18.9g，0.083mol，1.05eq.)和乙酸钠(6.5g，0.079mol，1.00eq.)，加热至95℃反应8h。加水240g，在85℃保温反应1h，有固体析出，抽滤，滤饼用水漂洗，烘干后得到化合物I为类白色固体32.5g，收率：88.1％，纯度：98.2％。
[0041]实施例2
[0042][0043]将DMF(120g)置于500mL反应瓶中，依次加入化合物A(22.5g，0.079mol，1.00eq.)、化合物B(18.9g，0.083mol，1.05eq.)和乙酸钠(9.7g，0.118mol，1.50eq.)，加热至90℃反应
7h。加水240g，在85℃保温反应1h，有固体析出，抽滤，滤饼用水漂洗，烘干后得到化合物I为类白色固体34.3g，收率：93.0％，纯度：98.9％。
[0044]实施例3
[0045][0046]将DMF(120g)置于500mL反应瓶中，依次加入化合物A(22.5g，0.079mol，1.00eq.)、化合物B(18.9g，0.083mol，1.05eq.)和乙酸钠(19.4g，0.236mol，3.00eq.)，加热至85℃反应6h。加水240g，继续在85℃保温反应1h，有固体析出，抽滤，滤饼用水漂洗，烘干后得到化合物I为类白色固体34.1g，收率：92.5％，纯度：98.6％。
[0047]实施例4
[0048][0049]将化合物A(8.0g，0.028mol，1.00eq.)和化合物B(6.7g，0.029mol，1.05eq.)溶于乙腈(40mL)置于反应瓶中，升温至50℃后，加入三乙胺(2.0g，0.019mol，0.69eq.)，升温至60℃反应8h，降温至0～5℃，抽滤，滤饼用水淋洗(10mL
×
3次)，烘干得化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物I或其盐或水合物的制备方法，如以下反应方程式所示其特征在于：化合物A和化合物B的游离态，在乙酸钠为碱、N，N
‑
二甲基甲酰胺为溶剂的反应体系中，制备得到化合物I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.0～3.0。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物B按照以下方法制备，化合物B
‑
1和化合物B
‑
2在碱存在的条件下，反应生成化合物B。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的碱选自乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠或者丙酸钾。...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦小飞，阳军，张标，解知慧，周西朋，刘永强，龚彦春，杨尚彦，梁兆娟，
申请(专利权)人：江苏威凯尔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：