四并环化合物及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及四并环化合物及其药物组合物和应用，所述化合物为如式I所示的四并环化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，所述R1～R6以及L1、L2、L3、Z1、Z2、X和Y基团如说明书所定义。本发明专利技术所述的化合物及包含其的药物组合物具有良好的SOS1抑制活性，因此可作为SOS1抑制剂，并用于制备成治疗和/或预防由SOS1过度表达的疾病如癌症的药物，从而在医药领域中进行应用。本发明专利技术中的四并环化合物表现出优良的生物活性及可成药性，极具药物开发前景。极具药物开发前景。极具药物开发前景。

【技术实现步骤摘要】
四并环化合物及其药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类四并环化合物、包含该类化合物的药物组合物及其在医药领域中的应用。

技术介绍

[0002]从1982年末发现RAS家族GTP酶的(其包含的成员KRAS，NRAS，和HRAS)与癌症相关开始，在人类癌症中的发生率高达20％～30％。RAS蛋白充当分子开关，其在活性的GTP结合状态和无活性的GDP结合状态之间循环。由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)激活，其GTP结合状态的RAS与许多效应子相互作用。返回无活性状态由GTP酶激活蛋白(GAPs)驱动，其通过将弱的内在GTP酶活性加速至多5个数量级来下调活性RAS。
[0003]突变RAS蛋白是否需要GEF活性才能完全激活仍有待充分研究，并且可能因特定突变而异。研究最多的RAS sevenless son(SOS)的蛋白质，已知两种人类同种型SOS1和SOS2。试图通过抑制肽模拟与纳摩尔亲和力正位SOS螺旋识别烃装订肽的RAS
‑
SOS相互作用，但仅具有低的细胞活性。基于片段的筛选，设计合理，和高通量筛选方法导致小分子寻址KRAS
‑
SOS1相互作用的鉴定，得到的具有中等微摩尔亲和力。
[0004]SOS1蛋白由1333个氨基酸(150kDa)组成。SOS1是一种多结构域蛋白，所述多结构域蛋白具有两个串联的N
‑
末端组蛋白结构域(HD)，接着是Dbl同源结构域(DH)、普列克底物蛋白(Pleckstrin)同源结构域(PH)、螺旋接头(HL)、RAS交换基序(REM)、CDC25同源结构域和C末端富脯氨酸的结构域(PR)。SOS1具有两个针对RAS家族蛋白的结合位点；催化位点，所述催化位点结合GDP结合的RAS家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换；变构位点，所述变构位点结合GTP结合的RAS家族蛋白，这导致SOS1的催化GEF功能进一步增加。公开数据表明SOS1关键参与在癌症中的突变KRAS活化和致癌信号传导中(Jeng等人,Nat.Commun.,2012,3:1168)。消耗SOS1水平会降低携带KRAS突变的肿瘤细胞的增殖率和存活，而在KRAS野生型细胞系中没有观察到作用。SOS1丧失的影响无法通过引入催化位点突变的SOS1弥补，证明了SOS1GEF活性在KRAS突变癌细胞中的重要作用。
[0005]SOS1通过除RAS家族蛋白突变之外的机制关键地参与在癌症中的RAS家族蛋白信号传导的激活中。SOS1与衔接蛋白Grb2相互作用，并且所得SOS1/Grb2复合物结合于激活的/磷酸化的受体酪氨酸激酶(例如，EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR
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A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c
‑
MET、VEGFR1/2/3、AXL)(Pierre等人,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049
‑
56)。SOS1还被募集到其他磷酸化的细胞表面受体，诸如T细胞受体(TCR)、B细胞受体(BCR)和单核细胞集落刺激因子受体(Salojin等人,J.Biol.Chem.2000,275(8):5966
‑
75)。SOS1到RAS家族蛋白近端的质膜上的这种定位使SOS1能够促进RAS家族蛋白激活。RAS家族蛋白的SOS1激活也可以通过SOS1/Grb2与慢性粒细胞白血病中常见的BCR
‑
ABL癌蛋白的相互作用来介导。
[0006]SOS1也是用于激活GTP酶RAC1(Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1)的GEF(Innocenti等人,J.Cell Biol.,2002,156(1):125
‑
36)。与RAS家族蛋白一样，RAC1牵涉在
多种人类癌症和其他疾病的发病机理(Bid等人,Mol.Cancer Ther.2013,12(10):1925
‑
34)中。
[0007]在本文中，我们描述了新型SOS1抑制剂化合物，其与SOS1催化位点结合并且同时防止与RAS家族蛋白的相互作用及其激活。这导致对SOS1与RAS家族蛋白、特别是KRAS(具有低单位数纳摩尔IC50活性)的相互作用的显著抑制作用，并且因此显著降低KRAS突变体癌细胞系中的ERK磷酸化。
[0008]预期本文所述的选择性SOS1抑制剂化合物为患有与对RAS家族蛋白信号传导依赖性相关的癌症的患者提供药理学益处。预期被SOS1抑制剂化合物靶向的此类癌症包括展现出在RAS家族蛋白途径中的组分(蛋白质、基因)的改变(突变、基因扩增、过表达)的那些，所述组分诸如KRAS、NRAS、HRAS、受体酪氨酸激酶(例如，EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR
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A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c
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MET、VEGFR1/2/3、AXL)、GAP(例如，NF1)和SOS1。另外，鉴于SOS1在RAC1激活中的作用，表现出对RAC1依赖性的癌症预期被SOS1抑制剂化合物靶向。此外，在与RAS家族蛋白途径失调相关的其他疾病诸如神经纤维瘤病、努南综合征(NS)、心面皮肤综合征(CFC)和1型遗传性牙龈纤维瘤病中，预期SOS1抑制剂化合物也将提供药理学益处。
[0009]除了抑制作用和效力之外，本文公开的化合物显示出良好的溶解性、优秀的DMPK特性和对人激酶组的激酶的良好选择性。

技术实现思路

[0010]专利技术要解决的问题
[0011]本专利技术旨在提供一类结构新颖的用作SOS1抑制剂的四并环化合物，其表现出对肿瘤细胞很好的抑制活性，且成药性好，具有广阔的药物开发前景。
[0012]用于解决问题的方案
[0013]第一方面，本专利技术提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，其中
[0014][0015]其中，
[0016]A选自C6‑
C
10
芳基、5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基，且其中所述芳基、单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被m个独立的R4取代,其中m独立地为0至5中的任一整数；
[0017]X和Y各自独立地选自CR7或N；
[0018]Z1和Z2各自独立地选自
‑
O
‑
、
‑
CR7‑
或
‑
NR7‑
；
[0019]L1、L2和L3各自独立地独立选自
‑
(CH2)
n
‑
或
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
O
‑
(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.四并环化合物，其特征在于，所述化合物为如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，其中，A选自C6‑
C
10
芳基、5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基，且其中所述芳基、单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被m个独立的R4取代，其中m独立地为0至5中的任一整数；X和Y各自独立地选自CR7或N；Z1和Z2各自独立地选自
‑
O
‑
、
‑
CR7‑
或
‑
NR7‑
；L1、L2和L3各自独立地独立选自
‑
(CH2)
n
‑
或
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
O
‑
(CH2)
o
‑
或
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
，其中每一个n、o、p和q各自独立地为0至3中的任一整数；R1和R2各自独立地选自氢和C1‑
C8烷基，或者R1和R2与其所连接的碳原子共同形成C3‑
C6环烷基，所述烷基和环烷基各自任选地被至少1个R8取代，R1或R2与A环形成4
‑
8元饱和碳环或杂环；R3选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
NH(R7)、
‑
C(＝O)
‑
NH(R7)、C1‑
C6烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基、C1‑
C3烷氧基和C1‑
C6卤代烷基，且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代；R4选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
NH(R7)、
‑
C(＝O)
‑
NH(R7)、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基、C1‑
C3烷氧基和C1‑
C6卤代烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代；R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
N(R7)(R8)、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基、C1‑
C3烷氧基和C1‑
C6卤代烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R
10
取代；R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
N(R8)(R9)、
‑
C(＝O)
‑
N(R8)(R9)、
‑
C(＝O)
‑
R8、
‑
C(＝O)
‑
OR8、
‑
S(＝O)2‑
R8、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基、5
‑
10元芳基或杂芳基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C6卤代烷基，或者R8和R9与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代；每一个R8和R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1‑
C6烷基、C1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：方华祥，杨秀眉，
申请(专利权)人：武汉誉祥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：