作为MALT1抑制剂的三并环化合物及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及一类作为MALT1抑制剂的三并环化合物及其药物组合物和应用。该化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，其中，所述R1～R7以及Z、L、X1、Y1、Y2和A基团如说明书所定义。本发明专利技术所述的化合物及包含其的药物组合物具有良好的MALT1酶抑制活性，因此可作为MALT1抑制剂，并用于制备成治疗和/或预防与MALT1相关的疾病如癌症和免疫性疾病的药物。疾病如癌症和免疫性疾病的药物。疾病如癌症和免疫性疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
作为MALT1抑制剂的三并环化合物及其药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类作为MALT1抑制剂的三并环化合物及其药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]MALT1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1)从粘膜相关淋巴组织淋巴瘤中发现，是NF
‑
κB信号通路的一个关键调节蛋白，NF
‑
κB是一个转录因子，在淋巴细胞激活、生存和增殖中起关键调控作用。这个通路激活通过不同受体，包括T细胞抗原受体(TCR)、B细胞抗原受体(BCR)、肿瘤坏死因子受体(TNFR)和B细胞激活因子受体(BAFF)。根据受体不同，NF
‑
κB信号通路可以分为经典通路和非经典通路。
[0003]MALT1是人体唯一的半胱天冬酶，从B细胞受体和T细胞受体传导信号。MALT1通过CBM蛋白复合体来发挥其酶活性，CBM复合体由三种蛋白质的多个亚基组成：CARD11(Caspase招募域家族成员11，又称CARMA1)、BCL10(B
‑
Cell CLL/淋巴瘤10)和MALT1。CBM复合体被认为ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤(ABC
‑
DLBCL)的驱动因子。MALT1同时具有支架蛋白功能和蛋白酶功能，通过两种作用机制来调控NF
‑
κB信号通路，第一种机制是支架蛋白功能，通过招募NF
‑
κB信号通路相关蛋白如TRAF6,TAB
‑
TAK1来激活该信号通路传导。另外，作为一种半胱氨酸酶，通过切割NF
‑
κB信号通路负向调节因子如RelB,A20等，使该通路负向调节因子失活，进而激活NF
‑
κB信号通路。NF
‑
κB信号通路激活导致T淋巴细胞和B淋巴细胞过度增殖以及IL
‑
2等细胞因子分泌，从而导致相关癌症或自身免疫性疾病。因此，靶向MALT1蛋白从而抑制NF
‑
κB信号通路过度激活，可以为癌症或自身免疫性疾病提供一种新的治疗方法。另外，在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中依鲁替尼耐药是一个急需解决的问题。其耐药的机理是BTK或BTK下游基因PLCG2存在基因突变。研究发现，抑制MALT1活性能够在依鲁替尼耐药CLL细胞中起作用。
[0004]在另一项美国MD安德森癌症中心MCL的研究中，发现110例MCL患者有28.8％的NF
‑
κB通路发生了基因突变，NF
‑
κB信号在ibrutinib耐药的MCL细胞中被激活。在MCL细胞系中，依鲁替尼耐药的细胞具有更高的MALT1表达，说明靶向MALT1有可能解决耐药性的问题。
[0005]总体而言，开发MALT1抑制剂对癌症，尤其是多种血液瘤，免疫性疾病治疗，克服耐药性等问题有巨大的临床应用前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一类作为MALT1抑制剂的三并环化合物及其药物组合物和应用，其表现出对肿瘤细胞很好的抑制活性，且成药性好，具有广阔的药物开发前景。
[0007]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]第一方面，本专利技术提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，其中
[0009][0010]其中，
[0011]L独立地选自
‑
(CH2)
m
‑
或
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
O
‑
(CH2)
o
‑
，其中每一个m、o和p各自独立地为0至3中的任一整数；
[0012]Y1和Y2独立地选自O、NR8或CR8；
[0013]X1独立地选自CR8或N；
[0014]Z独立地选自C或N；
[0015]环A独立地选自五元或六元芳香杂环，该芳香杂环含有1到3个杂原子，杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，并且所述芳杂环任选地被n个R5取代，其中n选自0
‑
5中的任一整数；
[0016]R1选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8杂环烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基或C1‑
C6卤代烷基，且其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R9取代；
[0017]R2和R3独立选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、H、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8杂环烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
NR
a
R
b
或
‑
OR
c
，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和烷氧基各自任选地被至少1个R9取代，或者，R2和R3与相连的C一起形成3
‑
7元环烷基或杂环烷基，所述杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述杂原子个数为1
‑
3个；
[0018]R4独立地选自氢、氘、羟基、氨基或C1‑
C6烷基，且其中所述烷基被C1‑
C6烷氧基所取代；
[0019]R5独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
NR
a
‑
C(＝O)
‑
N(R
b
)(R
c
)、
‑
C(＝O)
‑
N(R
b
)(R
c
)、
‑
C(＝O)
‑
R
b
、
‑
C(＝O)
‑
OR
b
、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基、5
‑
10元芳基或杂芳基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C6卤代烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自任选地被至少1个R9取代；
[0020]R6和R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8杂环烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷氧基、C3‑
C8杂环烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基或C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.作为MALT1抑制剂的三并环化合物，其特征在于，所述三并环化合物是如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，其中，L独立地选自
‑
(CH2)
m
‑
或
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
O
‑
(CH2)
o
‑
，其中每一个m、o和p各自独立地为0至3中的任一整数；Y1和Y2独立地选自O、NR8或CR8；X1独立地选自CR8或N；Z独立地选自C或N；环A独立地选自五元或六元芳香杂环，该芳香杂环含有1到3个杂原子，杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，并且所述芳杂环任选地被n个R5取代，其中n选自0
‑
5中的任一整数；R1选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8杂环烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基或C1‑
C6卤代烷基，且其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R9取代；R2和R3独立选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、H、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8杂环烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
NR
a
R
b
或
‑
OR
c
，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和烷氧基各自任选地被至少1个R9取代，或者，R2和R3与相连的C一起形成3
‑
7元环烷基或杂环烷基，所述杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述杂原子个数为1
‑
3个；R4独立地选自氢、氘、羟基、氨基或C1‑
C6烷基，且其中所述烷基被C1‑
C6烷氧基所取代；R5独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
NR
a
‑
C(＝O)
‑
N(R
b
)(R
c
)、
‑
C(＝O)
‑
N(R
b
)(R
c
)、
‑
C(＝O)
‑
R
b
、
‑
C(＝O)
‑
OR
b
、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基、5
‑
10元芳基或杂芳基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C6卤代烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自任选地被至少1个R9取代；R6和R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8杂环烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷氧基、C3‑
C8杂环烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基或C1‑
C6卤代烷基，且其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R9取代；R
a
、R

【专利技术属性】
技术研发人员：方华祥，杨秀眉，
申请(专利权)人：武汉誉祥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：