IAP拮抗剂化合物和中间体及其合成方法技术

提供了一种式(XXIII)的化合物和其制备方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IAP拮抗剂化合物和中间体及其合成方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年5月4日提交的美国临时申请号63/019,865和2020年5月4日提交的美国临时申请号63/019,874在35U.S.C.
§
119(e)下的权益，将这些申请通过引用以其整体特此并入本文。


[0002]本申请涉及改善的IAP拮抗剂化合物和中间体及其合成方法。

技术介绍

[0003]细胞凋亡或细胞程序性死亡是人生理和正常免疫应答的关键部分。细胞凋亡不足或过度可导致人患病，包括神经系统变性疾病、自身免疫性障碍和许多类型的癌症。凋亡抑制蛋白(IAP)表达在如淋巴瘤等的一些癌症中。八种不同的人IAP表征为：XIAP、hILP
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2、c
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IAP1、c
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IAP2、ML
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IAP、NAIP、存活蛋白和Apollon。Mary X.D.O'Riordan,Laura D.Bauler,Fiona L.Scott,和Colin S.Duckett,“Inhibitor of apoptosis proteins in eukaryotic evolution and development:a model of thematic conservation”,Developmental Cell 15(4):497
‑
508(2008)。美国专利号9,783,538中描述了IAP在癌症中的最常见结构特征、机制和表达，将此文献通过引用以其整体并入本文。
[0004]本文公开了改善的IAP拮抗剂化合物和改善的中间体及合成IAP拮抗剂化合物的方法。

技术实现思路

[0005]本文提供了中间体和制备式(XXII)和(XXIII)的化合物的方法，以下和美国专利号9,783,538中描述了所述化合物。
[0006]本申请提供了式(Ia)、(Va)、(VII)、(IX)、(XXIII)和(XXIIIa)的化合物和合成式(Ia)、(Va)、(VII)、(IX)、(XXIII)和(XXIIIa)的化合物的方法。式(IX)的化合物是在合成式(XXIII)和(XXIIIa)的化合物中的中间体。本申请提供了式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)和(XXIIIa)的化合物和合成式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物的方法。式(XXIII)和(XXIIIa)化合物是IAP蛋白家族并且尤其是XIAP和/或cIAP(如cIAP1和/或cIAP2)的拮抗
剂，并且可用于治疗IAP介导的病症。
[0007]在一方面，如以下具体实施方式部分所述，本文提供了制备化合物(XXIII)的方法，所述方法包括使化合物(XX)与化合物(XIII)接触以获得化合物(XXI)，并且将化合物(XXI)转化为化合物(XXIII)。
[0008]在另一方面，如以下具体实施方式部分所述，本文提供了制备化合物(XXIII)的方法，所述方法包括将化合物(IX)转化为化合物(X)，然后将化合物(X)转化为化合物(XIII)，并且使化合物(XX)与化合物(XIII)接触以获得化合物(XXI)，然后将化合物(XXI)转化为化合物(XXIII)。
[0009]在进一步的方面，如以下具体实施方式部分所述，本文提供了制备化合物(IX)的方法。
[0010]在另外的方面，提供了如本文所述的式(Ia)、(I)、(XVIa)、(IX)、(X)、(XI)、(XX)、(IIIa)和(Vb)的化合物。
[0011]式(Ia)、(Va)、(VII)和(IX)的化合物可用于合成式(XXIIIa)的化合物或其互变异构形式、立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物：其中X、U、R5、R6、L1、L2和P1是如美国专利号9,783,538中所披露的那样定义的。
[0012]在示例性实施方案中，提供了合成式(XXIIIa)的化合物、其互变异构形式、立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法以及用式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物合成式(XXIIIa)的化合物、其互变异构形式、立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：其中X、U、R5、R6、L1、L2和P1是如通过引用并入本文的美国专利号9,783,538中所披露的那样定义的。
[0013]通过本文公开的实施方案和合成方法产生的式(XXIIIa)的化合物用于疾病或病症的预防或治疗并且用于包含式(XXIIIa)的化合物的配制品和药物组合物中，如通过引用以其整体并入本文的美国专利号9,783,538中所述。
[0014]本公开文本的上述和其他目的、特征和优点将从以下如本文公开的示例性实施方案的详细描述中变得更易于清楚。
附图说明
[0015]参考附图仅通过举例的方式描述本申请的实施方案，其中：
[0016]图1描绘了式(VIII)的化合物的示例性合成；
[0017]图2描绘了式(XXIII)的化合物的示例性合成；
[0018]图3描绘了式(VII)的化合物的示例性合成；
[0019]图4描绘了式(IX)的化合物的示例性合成；
[0020]图5描绘了式(XXIII)的化合物的型式C的X射线粉末衍射；
[0021]图6是描绘钯含量对RRT 1.3占式(XXIII)的化合物的面积％(25℃/60％ RH)的影响的图；以及
[0022]图7是描绘温度对从式(XXIII)的化合物制得的API中在RRI 1.3处的杂质水平的影响的图。
具体实施方式
[0023]本申请中公开和描述的以下例子和实施方案是说明性的。本领域普通技术人员将理解，可以在不偏离本申请或所公开的示例性实施方案的范围或意图的情况下存在实施方案的各种改变，包括关于本文所述的合成方法、过程、反应物、试剂、参数和病症的变化。本申请涉及用于合成式(Ia)、(Va)、(VII)、(IX)、(XXIII)和(XXIIIa)的化合物的改善的方法、反应物和试剂。
[0024]本申请提供了式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物和合成式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物的方法。式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物可用于合成式(XXIIIa)的化合物。式(XXIIIa)的化合物是IAP蛋白家族并且尤其是XIAP和/或cIAP(如cIAP1和/或cIAP2)的拮抗剂，并且可用于治疗IAP介导的病症。定义
[0025]如在本说明书中所用，以下词语和短语通常旨在具有如下文所阐述的含义，但是使用它们的上下文另有指示除外。
[0026]术语“包含(comprise)”及其变体，如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放、包含性的意义解释，即“包括但不限于”。除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式(XXIII)的化合物的方法其包括(i)使式(XX)的化合物与式(XIII)的化合物在足以提供式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触，(ii)去保护所述式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，以提供式(XXII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
以及(iii)使所述式(XXII)的化合物与乳酸接触，以提供所述式(XXIII)的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中通过包括以下的方法制备所述式(XIII)的化合物：(i)使式(V)的化合物与式(VI)的化合物在一种或多种钯催化剂和配体的存在下反应，以提供式(VII)的化合物(ii)溴化所述式(VII)的化合物，以获得式(VIII)的化合物(iii)保护所述式(VIII)的化合物，以提供式(IX)的化合物
(iv)使所述式(IX)的化合物与一氧化碳在足以提供所述式(X)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触(v)从式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物中去除叔丁氧基羰基(Boc)保护基团，以提供式(XI)的化合物(vi)还原所述式(XI)的化合物，以提供式(XII)的化合物以及(vii)使所述式(XII)的化合物与氯乙酰氯接触，以提供所述式(XIII)的化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(i)中的所述一种或多种钯催化剂选自XPhos
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Pd
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G2催化剂、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。4.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(i)中的所述配体选自PPh3、Xantphos、DPPE、DPPP、DPPB、DPPF、rac
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BINAP、RuPhos、XPhos和tBuXphos。5.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(iv)中的所述条件包括使所述式(IX)的化合物与(i)甲酸苯酯或苯酚和(ii)一氧化碳在钯催化剂的存在下反应，以产生所述式(X)的化
合物。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述式(IX)的化合物的反应在rac
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1,1
’‑
联萘
‑
2,2
’‑
二苯基磷杂环戊二烯的存在下发生在溶液中。7.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(iv)中的所述钯催化剂选自XPhos
‑
Pd
‑
G2催化剂、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。8.根据权利要求5所述的方法，其中所述式(IX)的化合物的反应在选自以下的配体的存在下发生：PPh3、Xantphos、DPPE、DPPP、DPPB、DPPF、rac
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BINAP、RuPhos、tBuXphos和2
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二环己基膦基
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2',4',6'
‑
三异丙基联苯(XPhos)。9.一种制备式(XX)的化合物的方法其包括(i)使式(XIX)的化合物脱苄基以及(ii)在溶剂中使脱苄基的产物与草酸接触，以提供所述式(XX)的化合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(i)中的所述脱苄基在钯碳和氢气的存在下进行。11.一种制备式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，其包括使式(IX)的化合物
与一氧化碳在足以提供所述式(X)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述条件包括使所述式(IX)的化合物与(i)甲酸苯酯或苯酚和(ii)一氧化碳在钯催化剂的存在下反应，以产生所述式(X)的化合物。13.一种制备式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，其包括在足以提供所述式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下，从式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物中去除叔丁氧基羰基保护基团，14.根据权利要求13所述的方法，其进一步包括(i)在足以提供式(XII)的化合物的条件下还原所述式(XI)的化合物以及(ii)使所述式(XII)的化合物与2
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氯乙酰氯接触，以提供式(XIII)的化合物
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述还原在硼氢化锂、硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、红铝或DIBAL的存在下进行。16.根据权利要求14
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15中任一项所述的方法，其中步骤(ii)在约
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10℃至约0℃的温度下进行。17.一种制备式(XVIa)的化合物的方法其包括使式(XVI)的化合物与草酸在溶剂中接触，以提供式(XVIa)的化合物。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。19.一种式(XXIII)的化合物所述化合物具有至少95％的纯度。20.根据权利要求19所述的化合物，所述化合物具有至少98...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：