含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一类含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用，属于医药领域，具体公开通式I所示的含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，它们的制备方法和其在制备治疗与PD

【技术实现步骤摘要】
含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一类含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用，属于医药领域。

技术介绍

[0002]免疫治疗是近年来肿瘤治疗的热点领域，于2013年被《Science》评为十大科学突破之首。程序性死亡受体1(programmed death1,PD
‑
1)是T细胞表面受体，当其与程序性死亡配体1(programmed cell death
‑
ligand 1，PD
‑
L1)结合时产生负性免疫调节信号，从而抑制T细胞活化、增殖以及白细胞介素2(IL
‑
2)、干扰素
‑
γ(IFN
‑
γ)等细胞因子的释放(Eur.J.Immunol.2002,32(3):634
‑
643.)。大量研究表明，机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞中PD
‑
1表达上调，同时肿瘤细胞高表达PD
‑
L1，导致PD
‑
1/PD
‑
L1介导的信号通路持续激活，肿瘤特异性CD8
+
T细胞功能被抑制以至于不能识别或杀伤肿瘤细胞，即肿瘤细胞实现免疫逃逸。因此靶向阻断PD
‑
1/PD
‑
L1蛋白/蛋白相互作用，可以恢复T细胞功能，使其重新识别并杀伤肿瘤细胞。
[0003]基于PD
‑
1/PD
‑
L1的免疫疗法备受瞩目，2014年以来，先后有10余种靶向PD
‑
1/PD
‑
L1的单克隆抗体药物获批上市，目前已被批准上市的PD
‑
1/PD
‑
L1单抗包括默沙东的Pembrolizumab、百时美施贵宝的Nivolumab、默克的Avelumab、阿斯利康的Durvalumab、罗氏的Atezolizumab等。上述单抗已在多种肿瘤类型的治疗中显示出明显疗效，被批准的适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌等。随着临床研究的开展，单抗药物有望在更多的适应症中实现突破。
[0004]虽然单抗药物在临床治疗中显示出优势，但也存在明显的缺陷如制备和纯化困难、生产成本高昂；易被蛋白酶分解，半衰期短；不能口服，只能注射给药；单抗的免疫原性导致严重的毒副作用等。相比于生物大分子药物，小分子化合物经化学修饰后药物代谢动力学性质可控，另外在生产工艺、给药方式等方面也具有更大的探索与优化空间。开发靶向PD
‑
1/PD
‑
L1信号通路的小分子抑制剂是实现免疫治疗的可行性的选择。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一系列结构新颖的含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物。研究表明，该类化合物可以显著抑制PD
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1/PD
‑
L1蛋白/蛋白相互作用。本专利技术涉及通式I所示的含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，其中取代基R1、R2、R3、X、Y的含义均在说明书中阐述。本专利技术涉及化合物对PD
‑
1/PD
‑
L1蛋白/蛋白相互作用具有高水平的抑制活性，所述含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐可用于制备治疗与PD
‑
1/PD
‑
L1信号通路异常有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的药物。
[0006]本专利技术涉及通式I所示的含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中，
[0009]R1选自苯基或
[0010]X、Y各自独立地选自CH或N；
[0011]R2、R3各自独立地选自氢、(C1
‑
C4)烷基、(C3
‑
C8)环烷基、羟基(C1
‑
C4)烷基、氨基(C1
‑
C4)烷基、氨基甲酰基(C1C4)烷基、氨基磺酰基(C1C4)烷基、甲磺酰氨基(C1
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C4)烷基、氨基磺酰氨基(C1
‑
C4)烷基、羧基(C1
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C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧甲酰基(C1
‑
C4)烷基，含有1
‑
3个选自N、O或S原子的4
‑
7元杂环烷基；其中，所述(C1
‑
C4)烷基、(C3
‑
C8)环烷基、羟基(C1
‑
C4)烷基、氨基(C1
‑
C4)烷基、氨基甲酰基(C1
‑
C4)烷基、氨基磺酰基(C1
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C4)烷基、甲磺酰氨基(C1
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C4)烷基、氨基磺酰氨基(C1
‑
C4)烷基、羧基(C1
‑
C4)烷基、(C1
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C4)烷氧甲酰基(C1
‑
C4)烷基，含有1
‑
3个选自N、O或S原子的4
‑
7元杂环烷基可任选被1
‑
3个R4取代；
[0012]或者R2、R3和与它们相连的氮原子一起形成一个3
‑
7元的含氮杂环；所述的含氮杂环含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子；所述的含氮杂环可任选被1
‑
3个R5取代，环上碳原子可被氧代；
[0013]R4选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、(C1
‑
C4)烷基、羟基(C1‑
C4)烷基、氨基(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧基(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)酰基；
[0014]R5选自氢、羟基、羧基、(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧基、(C1
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C4)烷氧甲酰基、羟基(C1
‑
C4)烷基；
[0015]本专利技术优选涉及通式I的含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，其中，
[0016]R1选自苯基或
[0017]X、Y各自独立地选自CH或N；
[0018]R2、R3各自独立地选自氢、(C1
‑
C4)烷基、(C3
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C8)环烷基、羟基(C1
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C4)烷基、氨基(C1
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C4)烷基、氨基甲酰基(C1
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C4)烷基、氨基磺酰基(C1
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C4)烷基、甲磺酰氨基(C1
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C4)烷基、氨基磺酰氨基(C1
‑
C4)烷基、羧基(C1
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I所示的含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，其中，R1选自苯基或X、Y各自独立地选自CH或N；R2、R3各自独立地选自氢、(C1
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C4)烷基、(C3
‑
C8)环烷基、羟基(C1
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C4)烷基、氨基(C1
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C4)烷基、氨基甲酰基(C1
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C4)烷基、氨基磺酰基(C1
‑
C4)烷基、甲磺酰氨基(C1
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C4)烷基、氨基磺酰氨基(C1
‑
C4)烷基、羧基(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧甲酰基(C1
‑
C4)烷基，含有1
‑
3个选自N、O或S原子的4
‑
7元杂环烷基，其中，所述(C1
‑
C4)烷基、(C3
‑
C8)环烷基、羟基(C1
‑
C4)烷基、氨基(C1
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C4)烷基、氨基甲酰基(C1
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C4)烷基、氨基磺酰基(C1
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C4)烷基、甲磺酰氨基(C1
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C4)烷基、氨基磺酰氨基(C1
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C4)烷基、羧基(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧甲酰基(C1
‑
C4)烷基，含有1
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3个选自N、O或S原子的4
‑
7元杂环烷基可任选被1
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3个R4取代；或者R2、R3和与它们相连的氮原子一起形成一个3
‑
7元的含氮杂环；所述的含氮杂环含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子；所述的含氮杂环可任选被1
‑
3个R5取代，环上碳原子可被氧代；R4选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、(C1
‑
C4)烷基、羟基(C1‑
C4)烷基、氨基(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧基(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)酰基；R5选自氢、羟基、羧基、(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧基、(C1
‑
C4)烷氧甲酰基、羟基(C1
‑
C4)烷基。2.根据权利要求1所述的含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于：R2、R3各自独立地选自氢、(C1
‑
C4)烷基、(C3
‑
C8)环烷基、羟基(C1
‑
C4)烷基、氨基(C1
‑
C4)烷基、氨基甲酰基(C1
‑
C4)烷基、氨基磺酰基(C1
‑
C4)烷基、甲磺酰氨基(C1
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C4)烷基、氨基磺酰氨基(C1
‑
C4)烷基、羧基(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧甲酰基(C1
‑
C4)烷基，含有1
‑
3个选自N、O或S原子的4
‑
6元杂环烷基；其中，所述(C1
‑
C4)烷基、(C3
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C8)环烷基、羟基(C1
‑
C4)烷基、氨基(C1
‑
C4)...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦铭泽，王立辉，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：