一种4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物，该化合物能够抑制肿瘤细胞增殖，可用于治疗肿瘤。

技术介绍

[0002]微管(microtubule)是由13个微管蛋白原纤维(protofilament)构成的长管状结构。微管蛋白原纤维由微管蛋白(tubulin)亚基组成。每个微管蛋白亚基是由两个相似的球状蛋白(α
‑
微管蛋白和β
‑
微管蛋白)结合而形成的二聚体。癌细胞的生长高度依赖于微管蛋白的动态不稳定性，鉴于微管在癌细胞增殖和分裂中起到关键的作用，微管蛋白成为了抗癌药物比较理想的靶点。微管蛋白抑制剂通过抑制微管蛋白的聚合或者抑制微管的解聚，从而干扰癌细胞的有丝分裂过程，使细胞有丝分裂中断，细胞周期停滞于G2/M期，进而导致癌细胞的凋亡。
[0003]目前所有已经上市的微管蛋白抑制剂均与紫杉醇位点或长春花生物碱位点结合。虽然这些抑制剂对各种癌症都有效，但是它们的临床应用面临着一些问题，包括：不可口服、毒副作用大、多药耐药等。靶向秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂相对于已上市微管蛋白抑制剂具有以下优势。
①
克服紫杉醇和长春碱的耐药性：不仅结合位点不同，而且不是多药耐药/MDR的底物；
②
高口服生物利用度：结构相对简单，良好的理化性质/水溶性及药代动力学性质；
③
毒副作用相对较小：高水溶性，不需要用到助溶剂，副反应少。
[0004]鉴于微管蛋白在癌细胞增殖和分裂中所起到的关键作用，且目前针对秋水仙碱结合位点这个靶点还没有上市药物。设计开发新型、能够克服紫杉醇耐药性、口服生物利用度高、具有良好药代动力学性质的靶向微秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂作为抗癌药物具有重要的意义和广阔的应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物，该化合物对人乳腺癌细胞MCF
‑
7、人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG
‑
2以及小鼠黑色素瘤细胞B16
‑
F10的抑制效果显著。
[0006]本专利技术解决上述技术问题的方案如下：
[0007]一种4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物，该类化合物的化学结构如下式(I)所示：
[0008][0009]式(I)中，R1为1
‑
甲基
‑
吲哚
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑
吲哚
‑5‑
基或1
‑
甲基
‑
吲哚
‑6‑
基。
[0010]本专利技术所述的4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物优选为下述化合物之一：
[0011]当R1为1
‑
甲基
‑
吲哚
‑4‑
基时，所述的4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物的化学结构为：
[0012][0013]当R1为1
‑
甲基
‑
吲哚
‑5‑
基时，所述的4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物的化学结构为：
[0014][0015]当R1为1
‑
甲基
‑
吲哚
‑6‑
基时，所述的4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物的化学结构为：
[0016][0017]上述4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物的制备方法包括以下步骤：
[0018](1)将2
‑
溴吡啶
‑
3,4
‑
二胺(A)溶于乙醇中，按2
‑
溴吡啶
‑
3,4
‑
二胺的摩尔量加入1.2摩尔倍的1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚醛(B)，0.15摩尔倍的对甲苯磺酸，回流反应24小时，反应液减压浓缩后，加入水，利用乙酸乙酯进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，柱层析分离提纯，得到中间体C；
[0019]上述步骤(1)的化学反应式如下式如下：
[0020][0021](2)取步骤(1)得到的中间体C溶于乙二氧六环
‑
水(9:1)中，按中间体C的摩尔量加入1.2摩尔倍的3,4,5
‑
三甲氧基苯硼酸(D)，2.0摩尔倍的碳酸钠，在1,1
’‑
双(二
‑
叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯催化下，氮气保护下80℃反应12小时，反应液减压浓缩后，加入水，利用乙酸乙酯进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，柱层析分离提纯，得到所述的4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物(I)；
[0022]上述步骤(2)的化学反应式如下式如下：
[0023][0024]上述合成4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物方法的工艺路线如下：
[0025][0026]本专利技术所述4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物对人乳腺癌细胞MCF
‑
7、人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG
‑
2以及小鼠黑色素瘤细胞B16
‑
F10的抑制效果显著，可用于制备抗肿瘤药物。
[0027]以下结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步说明。
附图说明...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物，该类化合物的化学结构如下式(I)所示，式(I)中，R1为1
‑
甲基
‑
吲哚
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑
吲哚
‑5‑
基或1
‑
甲基
‑
吲哚
‑6‑
基。2.根据权利要求1所述的一种4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物，其特征在于，所述的一种4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶类化合物为下述化合物中的一种：当R1为1
‑
甲基
‑
吲哚
‑4‑
基时，所述的4
‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，
申请(专利权)人：广东晨康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：