CDK9抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体地涉及式(I)所示CDK9抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，并且还涉及该化合物的药物组合物和药物制剂及其用途。X1、X2、R1、R2、R3、R6、A、L、n和m如说明书中所定义。该化合物具有在制备治疗或预防CDK9介导的相关疾病的药物中的用途。疗或预防CDK9介导的相关疾病的药物中的用途。疗或预防CDK9介导的相关疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
CDK9抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及式(I)所示的细胞周期依赖蛋白激酶9抑制剂，或其药学上可接受的盐、异构体及其应用。

技术介绍

[0002]细胞周期依赖蛋白激酶(CDKs)是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，和细胞周期蛋白(cyclin)协同发挥作用。在蛋白激酶CMGC(含细胞周期依赖、促分裂素原活化、糖原合成酶及CDC类激酶)分支中，有20个蛋白属于CDK家族，CDKs抑制剂按作用机制可分为两类：控制细胞周期(如CDKs 1,2,4,6)和控制细胞转录(如CDKs 7,8,9,12,13)。[1]“Structural insights into the functional diversity of the CDK
‑
cyclin family”[J].Open Biology，2018年，第8卷第9期：第180112页。
[0003]细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)与细胞周期蛋白T或K组成的异源二聚体参与组成正性转录延长因子P
‑
TEFb，其可磷酸化RNA聚合酶II(RNApoly II)的C末端区域(CTD)，以驱动mRNA的转录延长。CDK9作为转录过程中重要角色，可调控下游MCL
‑
1、BCL
‑
2等短周期抗凋亡蛋白的表达。在许多癌症中高表达的MCL
‑
1与肿瘤细胞的生长及存活息息相关，同时为了维持半衰期较高的MCL
‑
1处于高表达状态，肿瘤细胞需要持续活化的P
‑
TEFb。抑制CDK9，可抑制转录过程，从而降低MCL
‑
1的表达水平，进而促使肿瘤细胞发生凋亡。[2]“CDK9:AComprehensive Review of Its Biology,and Its Role as a Potential Target for Anti
‑
Cancer Agents”[J].Frontiers in Oncology，2021年，第11卷：第678559页。
[0004]与MCL类似，肿瘤内的高水平MYC也需要持续活化的P
‑
TEFb。MYC蛋白是细胞内重要的转录调节因子，在细胞的增殖、分化、维持等生理进程中发挥重要作用。正常的MYC蛋白和mRNA的半衰期都很短，去除上游信号通路刺激后，MYC转录水平降低，蛋白水平迅速下降，细胞的增殖、分化停止。而在癌细胞中，MYC基因出现突变、扩增或易位，导致MYC过表达或过度激活，细胞开始无节制的增殖分化。因此，MYC基因是重要的原癌基因之一。由于MYC蛋白存在的蛋白
‑
蛋白相互作用，缺乏小分子可识别和结合的蛋白结合口袋，开发直接靶向MYC蛋白的抑制剂充满挑战，因此，MYC蛋白被制药业认为是难成药靶点，目前尚无针对MYC靶点的药物获批上市。[3]Dang C V、Reddy E P、Shokat K M
[0005]等人，“Drugging the'undruggable'cancer targets”[J].Nature Reviews Cancer，2017年。因此抑制CDK9也为MYC相关肿瘤提供了新的治疗思路。
[0006]尽管多个CDK9抑制剂已进入临床，但由于CDK家族结构的保守性，许多抑制剂都是广谱的CDK抑制剂，可能会引发非预料的副作用。比如roniciclib因严重的毒副反应，其临床研发已暂停。[4]Wu T、Qin Z、Tian Y等人，“Recent Developments in the Biology and Medicinal Chemistry of CDK9 Inhibitors:An Update”[J].Journal of Medicinal Chemistry，2020年，63(22):13228
‑
13257。因此临床急需开发高活性、高选择性的CDK9抑制剂，以提高化合物的安全性及疗效。

技术实现思路

[0007]专利技术的一个目的是提供一类CDK9抑制剂，或其药学上可接受的盐、异构体，相对于CDK1、2、3和5，本专利技术化合物具有良好的CDK9抑制活性和更好的选择性。本专利技术的化合物能够治疗或者预防由CDK9介导的相关疾病，如癌症。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]本专利技术提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或异构体：
[0010][0011]X1选自N或CR4；
[0012]X2选自N或CR5；
[0013]L选自键、
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)p
‑
；
[0014]A选自键、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基、芳基、5
‑
10元杂芳基，其中所述3
‑
12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，所述5
‑
10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
[0015]R1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基，其中所述3
‑
12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，所述5
‑
10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(O)(＝NH)
‑
、(C1‑6烷基)2氨基羰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或异构体：X1选自N或CR4；X2选自N或CR5；L选自键、
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)p
‑
；A选自键、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基、芳基、5
‑
10元杂芳基，其中所述3
‑
12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，所述5
‑
10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；R1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基，其中所述3
‑
12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，所述5
‑
10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(O)(＝NH)
‑
、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷基羰基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基的基团取代；R2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基硫基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基氧基、3
‑
12元环烷基氧基、3
‑
12元环烷基氨基、3
‑
12元杂环基
‑
CH2‑
氨基，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基硫基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基氧基、3
‑
12元环烷基氧基、3
‑
12元环烷基氨基、3
‑
12元杂环基
‑
CH2‑
氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、芳基、3
‑
12元环烯基、和5
‑
10元杂芳基的基团取代；R3选自氢、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基，其中所述氨基、氨基羰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧
基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基氨基和C1‑6烷基磺酰氨基的基团取代；n为0或1；m为0、1、2或3；p为1、2或3；R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和卤代C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，式(I)所示的化合物不包括以下方案：(i)X1为N，X2为N，n为0，A为哌啶基，R1选自C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基或C1‑6烷基氨基磺酰基；(ii)X1为N，X2为N，n为0，A为键，R1为哌啶基，哌啶基被C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基或C1‑6烷基氨基磺酰基取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，X1选自N或CR4；X2选自N或CR5；L选自键、
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)p
‑
；A选自键、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基、芳基、5
‑
10元杂芳基，其中所述3
‑
12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，所述5
‑
10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；R1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基，其中所述3
‑
12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，所述5
‑
10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基磺酰基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基的基团取代；R2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代
C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、芳基和5
‑
10元杂芳基的基团取代；R3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基氨基和C1‑6烷基磺酰氨基的基团取代；n为0或1；m为0、1、2或3；p为1、2或3；R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和卤代C1‑6烷基。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，X1为N；X2为N；L选自键、
‑
C(O)
‑
或
‑
(CH2)p
‑
；A选自键、3
‑
12元环烷基或3
‑
12元杂环基，其中所述3
‑
12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合；R1选自氢、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基、3
‑
12元杂环基、卤素、羧基或3
‑
12元环烷基，其中所述3
‑
12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基、3
‑
12元杂环基和3
‑
12元环烷基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷基羰基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基磺酰基、3
‑
12元环烷基或3
‑
12元杂环基的基团取代；R2选自氨基、C1‑6烷基氨基、3
‑
12元杂环基或3
‑
12元环烷基氨基、卤素、氰基、羟基或(C1‑6烷基)2氨基，其中所述3
‑
12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，其中所述氨基、C1‑6烷基氨基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烷基氨基和(C1‑6烷基)2氨基任选被任意一个或多个选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基或3
‑
12元环烯基的基团取代；R3选自氰基、C1‑6烷基、氨基羰基、氢、羟基、氨基、卤素或C1‑6烷氧基，其中所述C1‑6烷基、氨基羰基、氨基和C1‑6烷氧基任选被任意一个或多个选自卤素的基团取代；R6选自氢、卤素、羟基、氨基或C1‑6烷基；n为0或1；
烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基氨基和C1‑6烷基磺酰氨基的基团取代；m为0、1、2或3；R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和卤代C1‑6烷基；优选地，X1和X2中的至少一者为N。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，X1选自N或CR4；X2选自N或CR5；A选自3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基、芳基、5
‑
10元杂芳基，其中所述3
‑
12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，所述5
‑
10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；R1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基，其中所述3
‑
12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，所述5
‑
10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基磺酰基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基的基团取代；R2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、芳基和5
‑
10元杂芳基的基团取代；R3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基，其中所述氨基、C1‑6烷基、
C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基氨基和C1‑6烷基磺酰氨基的基团取代；m为0、1、2或3；R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和卤代C1‑6烷基；优选地，X1和X2中的至少一者为N。7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，R1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(O)(＝NH)
‑
、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基的基团取代；R3选自氰基和卤代C1‑6烷基。8.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，X1为N；X2为N；A选自键、3
‑
12元环烷基或3
‑
12元杂环基，其中所述3
‑
12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合；R1选自氢、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基、3
‑
12元杂环基、卤素、羧基或3
‑
12元环烷基，其中所述3
‑
12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基、3
‑
12元杂环基和3
‑
12元环烷基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷基羰基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基磺酰基、3
‑
12元环烷基或3
‑
12元杂环基的基团取代；R2选自氨基、C1‑6烷基氨基、3
‑
12元杂环基或3
‑
12元环烷基氨基、卤素、氰基、羟基或(C1‑6烷基)2氨基，其中所述3
‑
12元杂环基或3
‑
12元环烷基氨基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，其中所述氨基、C1‑6烷基氨基、3
‑
12元杂环基和(C1‑6烷基)2氨基任选被任意一个或多个选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基或3
‑
12元环烯基的基团取代；
烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基氨基和C1‑6烷基磺酰氨基的基团取代；m为0、1、2或3；R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和卤代C1‑6烷基；优选地，X1和X2中的至少一者为N。10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，X1选自N或CR4；X2选自N或CR5；A选自3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基、芳基、5
‑
10元杂芳基，其中所述3
‑
12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，所述5
‑
10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；R1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基，其中所述3
‑
12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，所述5
‑
10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷硫基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基磺酰基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基的基团取代；R2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基，其中所述氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基、芳基和5
‑
10元杂芳基的基团取代；R3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，李琳，王武伟，横坂卓也，宫野奈津美，川崎昌纪，
申请(专利权)人：帝人制药株式会社，
类型：发明
国别省市：