用于光动力抗肿瘤治疗的脱氧胸苷‑喹啉共轭衍生物及合成方法技术

本发明专利技术公开了用于光动力抗肿瘤治疗的脱氧胸苷‑喹啉共轭衍生物，该衍生物以通式

【技术实现步骤摘要】
用于光动力抗肿瘤治疗的脱氧胸苷-喹啉共轭衍生物及合成方法
本专利技术属于光动力治疗领域，更具体地，涉及用于光动力抗肿瘤治疗的脱氧胸苷-喹啉共轭衍生物及合成方法。
技术介绍
化疗药物是肿瘤治疗的主要手段之一，但是很多化疗药物缺乏对肿瘤细胞的选择性杀伤，其在杀伤或抑制癌细胞的同时，对正常组织器官造成损害，尤其是对骨髓造血细胞和胃肠道黏膜上皮细胞，成为限制化疗药物用量、阻碍疗效发挥的主要障碍。化疗还可产生延迟或远期的副反应。化疗药物不良反应严重的可引起病人死亡，其不良反应主要有消化道反应、口腔黏膜反应、脱发、骨髓抑制、心肺不良反应以及皮肤不良反应等。肿瘤光动力疗法利用光敏剂和激光，高效率地消灭癌细胞，是一种无创疗法。它与外科手术、放射治疗、化学治疗相比，具有高效、低毒、选择性杀灭肿瘤、与放、化疗无交叉耐药的优点。其治疗原理是靶组织中的光敏剂在特定波长的光源激发下，与靶组织中的分子氧相互作用，产生具有细胞毒性作用的活性氧物质诱导的坏死和凋亡,以及间接刺激生产的炎性介质，导致细胞或组织的损伤。它不同于利用高能激光束所产生的局部高温，对病变组织进行切割、汽化或凝固的激光手术。激发光源、组织内氧浓度以及光敏剂的药物性质对光动力疗法的疗效有决定作用。采用静脉注射光敏剂，癌组织大量吸收光敏剂，而正常组织甚少吸收；用特殊激光照射癌肿，在光能作用下，光敏剂产生活性氧(ROS)，对癌细胞产生杀伤作用，起到抗肿瘤的治疗作用。活性氧是近年来基础医学和生命科学领域研究的热点。许多研究显示活性氧及其衍生物与细胞凋亡密切相关。因此,通过检测肿瘤细胞活性氧的产生，可以间接探测到肿瘤细胞凋亡的过程。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供了用于光动力抗肿瘤的脱氧胸苷-喹啉共轭衍生物。此类衍生物可接受UVA波段的紫外线激发而产生光动力效应，在结合UVA照射之后，杀死肿瘤细胞的效应超过一些市售的抗肿瘤药物，具有潜在的广泛的抗肿瘤应用前景。为实现上述目的，按照本专利技术的一个方面，提供了用于光动力抗肿瘤的脱氧胸苷-喹啉共轭衍生物，其特征在于，该衍生物由式Ⅰ来表示：式中，n为1、3、5或7，R1和R2同时为氢原子；或n为5、R1为氟原子、R2为氢原子；或n为5、R1为氢原子、R2为氟原子；或n为5、R1和R2同时为氯原子；或n为5、R1和R2同时为氟原子；或n为5、R1和R2同时为溴原子。按照本专利技术的另一方面，提供了制备本专利技术所述衍生物的合成方法，其合成路线如下：按照本专利技术的另一方面，提供了制备本专利技术所述衍生物的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)式Ⅱ化合物与丙炔胺盐酸盐在无水二氯甲烷中发生缩合反应，得到式Ⅲ化合物。(2)式Ⅲ化合物与4b,5,6,7,8,8a-顺式-六氢-2-羟基-4b,8,8a-三甲基菲-9,10-二酮在无水N,N-二甲基甲酰胺中，碱性条件下发生取代反应生成式Ⅳ化合物。(3)式Ⅳ化合物与邻苯二胺或卤代邻苯二胺在回流的条件下脱水芳香化，通过聚合反应得到式Ⅴ化合物。(4)式Ⅴ化合物与齐多夫定在水、N,N-二甲基甲酰胺以及二氯甲烷的混合溶剂中，在一价铜离子的催化下发生点击反应，生成本专利技术所述衍生物。按照本专利技术的另一方面，提供了一种抗癌药物，以本专利技术所述衍生物为活性成分。按照本专利技术的另一方面，提供了一种用于光动力抗肿瘤治疗的药物，以本专利技术所述衍生物为活性成分。按照本专利技术的另一方面，提供了一种抗癌药物制剂，以本专利技术所述衍生物为主要成分，并含有药学上其他可接受的载体、赋形剂或/和添加剂。按照本专利技术的另一方面，提供了一种抗肝癌药物制剂或者抗胰腺癌药物制剂，以本专利技术所述衍生物为主要成分，并含有药学上其他可接受的载体、赋形剂或/和添加剂。本专利技术提供的衍生物在结合UVA照射后，能促使肿瘤细胞产生活性氧，诱导肿瘤细胞的凋亡，且杀死肿瘤细胞的效应超过一些市售的抗肿瘤药物，具有潜在的广泛的抗肿瘤应用前景。附图说明图1为本专利技术用于光动力抗肿瘤治疗的脱氧胸苷-喹啉共轭衍生物的化学结构式。图2a和图2b分别为在0.85mW/cm2UVA照射下，化合物3、化合物9和化合物B对肝癌细胞(Bel7402)和胰腺癌细胞(Panc-1)产生活性氧的速率的影响。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。此外，下面所描述的本专利技术各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。实施例1N—((1-(2-(羟甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基)-1H-1，2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氢二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)乙酰胺(化合物1)步骤一：溴乙酸846mg溶于二氯甲烷制得20ml的溶液，将丙炔胺500mg、三乙胺555mg和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺2.1g加入其中进行酰胺化反应，反应在室温密闭的条件下进行16小时，然后用二氯甲烷萃取反应溶液三次，经浓缩和二氧化硅硅胶纯化，得到2-溴-N-(2-丙炔基)乙酰胺270mg。步骤二：将步骤一得到的2-溴-N-(2-丙炔基)乙酰胺356mg溶于无水二甲基甲酰胺20ml中，在所形成的溶液中加入4b,5,6,7,8,8a-顺式-六氢-2-羟基-4b,8,8a-三甲基菲-9,10-二酮590mg和碳酸钾进行取代反应，反应在室温密闭的条件下进行16小时，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩后过硅胶柱，得到N-(2-丙炔基)-2-(4b,8,8-三甲基-9,10-二氧基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲基-2-氧代)乙酰胺378mg。步骤三：将步骤二得到的N-(2-丙炔基)-2-(4b,8,8-三甲基-9,10-二氧基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲基-2-氧代)乙酰胺184mg溶于甲苯25ml中，在所形成的溶液中加入邻苯二胺59mg和硅胶粉200mg，进行反应，反应在通氮气的条件下回流16小时，直接干除去甲苯，干法上样用10％甲醇二氯甲烷溶于快速洗脱硅胶柱，旋干溶剂的得到N-(2-丙炔基)-n-(4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氢二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)乙酰胺的粗产物。步骤四：将步骤三得到的N-(2-丙炔基)-n-(4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氢二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)乙酰胺和齐多夫定54mg溶于二甲基酰胺5ml和二氯甲烷10ml的溶液中，在所形成的溶液中加入40mM抗坏血酸钠水溶液15ml，反应溶液通氮气5分钟除氧后，再加入0.03mmol五水合硫酸铜8mg，密闭反应18小时。反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩后过硅胶柱，获得标题化合物1。1HNMR(氢谱)(MeOH-d4,400MHz):δ＝8.14(d,3J(H,H)＝2.7Hz,1H；CH),8.12-8.09(m,1H；CH),8.05-8.03(m,1H；CH),8.01(d,3J(H,H)＝3.7Hz,1H；CH),7.83(d,3J(H,本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于光动力抗肿瘤治疗的脱氧胸苷‑喹啉共轭衍生物，其特征在于，该衍生物由式Ⅰ来表示：式中，n为1、3、5或7，R1和R2同时为氢原子；或n为5、R1为氟原子、R2为氢原子；或n为5、R1为氢原子、R2为氟原子；或n为5、R1和R2同时为氯原子；或n为5、R1和R2同时为氟原子；或n为5、R1和R2同时为溴原子。

【技术特征摘要】
1.用于光动力抗肿瘤治疗的脱氧胸苷-喹啉共轭衍生物，其特征在于，该衍生物由式Ⅰ来表示：式中，n为1、3或7，R1和R2同时为氢原子；或n为5、R1为氟原子、R2为氢原子；或n为5、R1为氢原子、R2为氟原子；或n为5、R1和R2同时为氯原子；或n为5、R1和R2同时为氟原子；或n为5、R1和R2同时为溴原子。2.一种用于制备如权利要求1所述衍生物的合成方法，其合成路线如下：3.一种用于制备如权利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)式Ⅱ化合物与丙炔胺盐酸盐在无水二氯甲烷中发生缩合反应，得到式Ⅲ化合物；(2)式Ⅲ化合物与4b,5,6,7,8,8a-顺式-六氢-2-羟基-4b,8,8a-三甲基菲-9,10-二酮在无水N,N-二甲基甲酰胺中，碱性条件下发生取代反应生成式Ⅳ化合物；(3)式Ⅳ化合物与邻苯二胺或卤代邻苯二胺在回流的条件下脱水芳香化，通过聚合反应得到式Ⅴ化合物；(4)式Ⅴ化合物与齐多夫定在水、N,N-二甲基甲酰胺以及二氯甲烷的混合溶剂中，在一价铜离...

【专利技术属性】
技术研发人员：周琦冰，张德军，刘华明，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42