一种光敏剂纳米粒及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种光敏剂纳米粒及其制备方法和用途，所述光敏剂纳米粒的组分包括光敏剂分子和对光敏剂的组装结构进行调控的调控分子；所述光敏剂纳米粒的制备通过光敏剂分子与调控分子的协同自组装实现；本发明专利技术的光敏剂纳米粒具有大小可控、分布均匀、载药量高等优点，其制备方法简单快速、无需使用任何的毒性溶剂和添加剂；本发明专利技术的光敏剂纳米粒可应用于制备肿瘤定位成像和光动力治疗药物中，其具有生物相容性好、在肿瘤组织高度富集的特性，作为抗肿瘤光动力治疗药物具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种光敏剂纳米粒及其制备方法和用途，尤其涉及一种基于分子组装的光敏剂纳米粒以及制备方法和它们在制备肿瘤成像药物和光动力治疗药物中的用途。
技术介绍
光动力治疗在临床上被用于治疗许多疾病，包括肿瘤，特别是浅表性的肿瘤，如食道瘤、膀胱瘤和黑色素瘤等。光动力治疗的特点为具有高的时空选择性和低的系统损伤。光敏剂在光动力治疗中起着重要作用，光敏剂吸收特定波长的光后，成为激发态分子，与氧气反应生成单线态氧，对肿瘤细胞产生杀伤作用。虽然光敏剂分子在不断发展，但其自身仍存在一定的弊端，例如肿瘤部位的靶向性不高，在皮肤蓄积容易产生光毒性等。由于肿瘤组织血管生成旺盛，形成渗漏的脉管系统，纳米颗粒可以从该血管区外渗，通过增强的通透性和滞留效应(EPR)被动富集至肿瘤组织。因此，纳米药物递送系统在肿瘤诊断、影像和治疗领域有着重要的应用。大部分光敏剂分子难溶于水，分子间的疏水作用导致其在水中形成聚集，不能直接静脉注射，且单线态氧产生能力下降。其中，CN103169968A公开了一种基于白蛋白的疏水二氢卟吩光敏剂纳米药物制剂，其制剂仅由白蛋白和疏水性二氢卟吩光敏剂组成，不含有其他交联剂或辅料，可以避免使用交联剂引起的不良临床反应；使用的疏水性二氢卟吩光敏剂结构简单，不含有羟基、烷氧基、氨基等提高二氢卟吩光敏剂水溶性的官能团，合成容易，能够在浅表层至较深组织部位有效地吸收利用治疗性光源。由于该纳米药物制剂中的二氢卟吩光敏剂具有疏水性，因此其需要将疏水性二氢卟吩光敏剂溶解于有机溶剂中。通常有机溶剂不仅有毒，使用完后还要回收，需经处理去除残留溶剂，因此增加了成本，操作较复杂，也会影响到纳米粒的药效发挥。CN103599068A公开了一种纳米载药胶束及抗癌药物，其中纳米载药胶束包括透明质酸和通过己二酰肼基团连接在所述透明质酸直链上的二氢卟吩e6基团，且所述透明质酸将所述己二酰肼基团、二氢卟吩e6基团包覆形成核壳结构，所述二氢卟吩e6基团形成疏水性内核。该抗癌药物是将疏水性抗癌药物负载在纳米载药胶束疏水性内核中。虽然其利用了疏水性抗癌药物与二氢卟吩e6基团的协同作用实现了联合治疗功能功效，然而其仍然需要将二氢卟吩e6溶于有机溶剂中，而且需要将二氢卟吩e6基团通过己二酰肼基团连接在透明质酸直链上。目前来看，光敏剂纳米递送系统可以克服上述光敏剂的弊端，而且还能通过EPR效应增强光敏剂在肿瘤部位的蓄积。一般光敏剂纳米递送系统包括:脂质体、胶束、聚合物颗粒、无机纳米粒。这些递送体系普遍存在载药量低，辅料用量大，组分不明确等不足。其中，CN102397545A公开了一种用于光动力治疗的纳米光敏剂给药系统，该给药系统由壳聚糖、二氢卟吩e6和单壁碳纳米管构成，所述的单壁碳纳米管通过非共价键结合的方式装载二氢卟吩e6，所得二氢卟吩e6-单壁碳纳米管复合物外层用壳聚糖包裹。CN102670512A公开了一种声动力脂质体材料、制备方法及其在制备表阿霉素复合脂质体中的应用，该脂质体材料包括10-40mg的卵磷脂，1mg的胆固醇，5mg的二氢卟吩，3_5mLpH为4-5的枸椽酸盐缓冲液以及0.1-1mL的表面活性剂，主要涉及表阿霉素和声敏剂二氢卟吩的复合脂质体。由于其制备方法是用薄膜分散法-PH梯度法将表阿霉素和二氢卟吩包合于卵磷脂中，形成复合脂质体，使表阿霉素复合脂质体更好的靶向到肿瘤组织，其仍存在载药量低，辅料用量大，组分不明确等缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种光敏剂纳米粒及其制备方法和用途，特别是一种基于分子组装的光敏剂纳米粒及其制备方法和用途。本专利技术所述的光敏剂纳米粒是由光敏剂分子和调控分子协同自组装制备的，实现了光敏剂纳米粒大小可控、分布均匀、载药量高等效果O为达此目的，本专利技术采用以下技术方案:第一方面，本专利技术提供了一种光敏剂纳米粒，其由光敏剂分子和对光敏剂分子进行组装调控的调控分子组成。本专利技术所述的光敏剂纳米粒是由光敏剂分子和调控分子协同自组装得到的，其组合后发挥了两者的协同作用，从而实现了光敏剂纳米粒大小可控、分布均匀、载药量高等效果O本专利技术所述的调控分子不局限于本专利技术列举的调控分子，其它能与光敏剂分子存在相互作用的多肽分子、DNA分子、磷脂分子和药物分子都可以作为调控分子。本专利技术中所述光敏剂分子为亲水性和/或疏水性光敏剂分子，即本专利技术所述的光敏剂分子既包括疏水性的分子，即为脂溶性而水中溶解度差的分子，也包括水溶性的分子。优选地，所述光敏剂分子为二氢卟吩e6、维替泊芬、原卟啉IX、中-四(4-羧基苯基)卟吩、内消旋(4-磺酸苯基)卟吩四钠盐、四磺基苯基铁卟啉或酞菁镍四磺酸四钠盐中的任意一种或至少两种的混合物，优选为二氢卟吩e6、维替泊芬或酞菁镍四磺酸四钠盐中的任意一种，进一步优选为二氢卩卜吩e6。本专利技术中所述调控分子为肽类分子、氨基酸衍生物类分子或与光敏剂存在相互作用的药物分子中的任意一种及其组合。优选地，所述调控分子为L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺、芴甲氧羰基-L-赖氨酸或阿霉素中的任意一种或至少的混合物，优选为芴甲氧羰基-L-赖氨酸或阿霉素，进一步优选为芴甲氧羰基-L-赖氨酸。本专利技术可以采用上述光敏剂分子和调控分子之间的任意组合，但作为进一步优选的技术方案，所述光敏剂纳米粒由二氢卟吩e6和芴甲氧羰基-L-赖氨酸组成；或者，所述光敏剂纳米粒由维替泊芬和L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺组成。本专利技术中，所述光敏剂分子的质量百分含量为20-90%，例如20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%，优选为 40-80%，进一步优选为65%。现有药物递送系统中光敏剂的含量一般不超过10%，本专利技术中光敏剂分子直接构成了药物递送系统中结构基元，从而实现了高载药量，其中光敏剂的含量可高达90%。本专利技术所述光敏剂纳米粒粒径可以调控，制备过程中通过改变调控分子和光敏剂分子的初始浓度，所制备的纳米粒粒径分布可在20-500nm之间改变。本专利技术中，所述光敏剂纳米粒的平均粒径为20-500nm，例如可以是20nm、30nm、45nm、50nm、65nm、70nm、85nm、90nm、I1nm、120nm、150nm、200nm、220nm、250nm、280nm、310nm、350nm、380nm、400nm、420nm、450nm、480nm、500nm ;优选为 20-200nm，进一步优选为20_120nm。第二方面，本专利技术还提供了如第一方面所述的光敏剂纳米粒的制备方法，其包括如下步骤:(I)分别配制光敏剂分子和调控分子的水溶液；(2)向步骤(I)所制得的光敏剂分子水溶液中加入调控分子水溶液；(3)调节步骤(2)所得的混合溶液的pH值至4-7，获得光敏剂纳米粒。本专利技术的步骤(I)中，所述光敏剂分子在水溶液中的体积质量浓度为0.l-4mg/ml,,例如可以是 0.lmg/mL、0.3mg/mL、0.5mg/mL、0.8mg/mL、lmg/mL、1.lmg/mL、l.3mg/mL、1.4mg/mL、l.8mg/mL、2mg/mL、2.3mg/mL、2.5mg/mL、2.8mg/mL、3mg/mL、3.2mg/mL、3.5mg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光敏剂纳米粒，其特征在于，其由光敏剂分子和对光敏剂分子进行组装调控的调控分子组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：闫学海，邹千里，刘凯，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11