一种以卟啉为核的星型聚聚谷氨酸的制备方法技术

本发明专利技术属于光动态治疗技术领域，具体是一种以卟啉为核的星型聚聚谷氨酸的制备方法。本发明专利技术的目的在于有效提高现有在肿瘤光动力治疗的疗效，提供一种可有效增强光动力治疗用以卟啉为核的星型聚谷氨酸高分子的制备方法，合成方法简单有效，直接将氨基卟啉引发                                                -苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐开环聚合，再脱苄基，操作方法简便，有望适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种以卟啉为核的星型聚谷氨酸的制备方法
本专利技术属于光动态治疗
，具体是一种以卟啉为核的星型聚谷氨酸的制备方法。
技术介绍
近年来，卟啉及其衍生物因有着良好的光敏性能广泛的应用于药物缓释和肿瘤的光动态治疗领域；但是，因为卟啉及其衍生物分子疏水性强，在水系溶液中，大环平面间的疏水作用导致了光敏剂较强的聚集倾向，这不仅给光敏剂的分离纯化带来困难，而且一般产生聚集的光敏剂的光动力效果较差，从而影响了其光化学性质及在体内的功效；在光敏剂分子上引入多肽，能够使光敏剂带上电荷，增强其水溶性，通过高分子功能化，合成多种拓扑结构的高分子，共聚、共混或超支化等方法可以克服这些缺陷；因此设计和合成以卟啉为核的聚合物和树枝状高分子受到越来越多研究者的关注，同时，以卟啉及其衍生物为内核，通过由于外部拓扑结构的聚合物可以有效地防止卟啉内核的自猝灭，因此有望高效地把高浓度的光敏药物递送到病灶部位。聚氨基酸是一类仿照天然大分子的用氨基酸单体合成的具有有序结构的聚合物，这类聚合物在癌症靶向上有诸多的优点：a.合成和修饰都比较简单，能够得到组成确定的化合物；b.某些多肽能特异地与肿瘤组织中的受体相结合，作为载体将光敏剂运至靶细胞；c.与蛋白质靶向装置相比，光敏剂-多肽偶合物分子质量较小，能有效地穿过组织，与肿瘤细胞的靶位选择性地结合并被内吞入细胞内；d.多肽偶联能改变光敏剂的亲水-疏水平衡，调节在体内的摄取和输运等药物代谢特性；聚氨基酸在生物技术方面有着广阔的潜在应用前景，比如组织工程、药物载体等方面，作为药物/基因治疗载体材料，更理想的情况是从这些材料得到的载体可以选择性的通过细胞膜，这就要求一方面这些载体能够具有足够小的尺寸(比如纳米级)，另一方面要求他们通过一些表面上的功能化的修饰来实现选择性的效果，而采用人工合成的方法，则可以方便地对材料进行修饰，以满足不同使用领域的要求。本专利将聚氨基酸类聚合物的优点和卟啉的光动力性能相结合，制备了一种能够有效提高光动力疗效的新型聚合物，时至今日，已经有很多相关的研究成果，而主要的研究集中在聚赖氨酸基材料以及聚谷氨酸基材料上。经对现有技术的文献检索发现，Chang-MingDong等在2007年《CombinatorialChemistry&HighThroughputScreening》上发表的“BiomimeticPAMAM-Poly(BenzylL-Glutamate)AmphiphileswithMulti-ArmedArchitecture:Synthesis,PhysicalPropertiesandSelf-AssembledNanoparticles”(多臂结构的纺生聚甲基丙烯酸-嵌段-谷氨酸双亲性聚合物的合成，物理性质和自组装胶束)。该文提出由一端封闭的聚乙二醇引发己内酯的开环聚合反应，通过基团转化后，生成含有端巯基聚合物，然后和二硫键的四臂炔发生反应，从而制备出含有二硫键的聚乙二醇-聚己内酯共聚物，但是，迄今为止，以卟啉为核的星型谷氨酸尚未见报道。基于上述考虑，本论文所涉及的内容主要集中在用于光动力靶向癌细胞的聚谷氨酸基新材料的设计、合成及性能研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于有效提高现有在肿瘤光动力治疗的疗效，提供一种可有效增强光动力治疗用以卟啉为核的星型聚谷氨酸高分子的制备方法，合成方法简单有效，直接将氨基卟啉引发β-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐开环聚合，再脱苄基，操作方法简便，有望适用于工业化生产。本专利技术是通过以下技术方案实现的，一种提高光动力治疗的以卟啉为核的星型聚谷氨酸高分子的制备方法，按照下述步骤进行：(1)由对-5,10,15,20-四(氨基)苯基卟啉化合物，在室温下引发β-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐开环聚合制备以卟啉为核的星型聚L-苄基-谷氨酸酯，聚合反应时间为24小时。所述室温指20℃-30℃。所述对-5,10,15,20-四(氨基)苯基卟啉与β-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐摩尔比为1:20-1:200。其中每个臂10个重复单元的以卟啉为核的星型聚L-苄基-谷氨酸酯为例，5,10,15,20-四(氨基)苯基卟啉与b-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐的摩尔比为1:40。(2)卟啉为核的星型聚谷氨酸的合成是由氢溴酸/醋酸混合溶剂来对以卟啉为核的星型聚L-苄基-谷氨酸酯上的苄基进行脱保护，反应时间15小时，反应温度在45℃。所述氢溴酸/醋酸混合溶剂是：含氢溴酸质量分数为40wt％的冰醋酸溶液。本专利技术具有如下优点：1)用端基为胺基的对-5,10,15,20-四(氨基)苯基卟啉作为核引发聚合，通过调节投料比可以调节聚合物的支臂结构，从而影响单线态氧的产率。2)该卟啉为核的星型聚谷氨酸高分子聚合物有着很好两亲性，可以在低浓度下，在水中自组装形成胶束，精确合成的PBLG链段的二级结构可用于调节该材料自组装后形成的纳米粒子的大小及形状，同时，形成的胶束在不同PH值下由着粒径可控的特点。3)成倍提高了单线态氧产生能力。4)为制备新型的光动力治疗肿瘤细胞高分子药物控制释放载体提供了一种简单而有效的途径。附图说明图1为本专利技术合成路线图。图2为本专利技术制备的一种聚合物产生单线态氧量子产率图。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明：本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。本专利技术实施例的合成路线如图1所示。实施例1：以卟啉为核的星型谷氨酸(每个臂10个重复单元)的制备方法对-5,10,15,20-四(氨基)苯基卟啉为引发剂(50.6mg，0.075mmol)，β-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐(394mg，3mmol)分别置于经充分干燥的两个不同试管中，用翻口塞封口，真空线操作抽真空通氮气来回三次后，用干燥过的N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)溶解β-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐，待完全溶解后用转移针头联通两个试管，将溶解的组分通入对-5,10,15,20-四(氨基)苯基卟啉中，在25℃油浴下反应24小时；反应完成后，旋转蒸发除去大部分溶剂，用THF(5mL)溶解所得产物，在无水乙醚(50mL)中沉淀，弃去上清液后，先在室温下在水泵中干燥，再在40℃下在真空干燥枪中干燥，最后得到粗产物，单体转化率为83.4％。取300mg粗产物，置于50mL圆底烧瓶中，在烧杯中将0.7mL氢溴酸溶解在14mL冰醋酸中得到含氢溴酸质量分数为40wt％的冰醋酸溶液，然后倒入圆底烧瓶，将圆底烧瓶置于45℃油浴，一共反应15小时，反应完成后在150mL无水乙醚中沉淀，充分搅拌后静止，弃去上清液，沉淀物用无水乙醚洗涤4次，最后得到浅绿色粉末，产率86.54％。实施例2：以卟啉为核的星型谷氨酸(每个臂30个重复单元)的制备方法对-5,10,15,20-四(氨基)苯基卟啉为引发剂(17.0mg，0.025mmol)，β-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐(394mg，3mmol)分别置于经充分干燥的两个不同试管中，用翻口塞封口，真空线操作抽真空通氮气来回三次后，用干燥过的N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)溶解β-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐，待完全溶解后用转移针头联通两个试管，将溶解的组分通入对-5,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以卟啉为核的星型聚聚谷氨酸的制备方法，其特征在于：用端基为胺基的氨基卟啉引发‑苄基‑L‑谷氨酸‑N‑羰基酸酐开环聚合，再脱苄基，得到所述以卟啉为核的星型聚聚谷氨酸。

【技术特征摘要】
1.一种以卟啉为核的星型聚谷氨酸的制备方法，其特征在于：用端基为氨基的氨基卟啉引发β-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐开环聚合，再脱苄基，得到所述以卟啉为核的星型聚谷氨酸。2.如权利要求1所述的一种以卟啉为核的星型聚谷氨酸的制备方法，其特征在于：所述端基为氨基的氨基卟啉为5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉，通过改变5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉与β-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐的物质的量之比，能够调节以卟啉为核的星型聚谷氨酸的支臂结构。3.如权利要求1所述的一种以卟啉为核的星型聚谷氨酸的制备方法，其特征在于具体步骤如下：(1)由5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉，在室温下引发β-苄基-L-谷氨酸-N-羰基酸酐开环聚合制备以卟啉为核的星型聚L-苄基-谷氨酸酯，聚合反应时间为24小时；(2)卟啉为核的星型聚谷氨酸的合成是由氢溴酸/醋酸混合溶剂来对以卟啉为核的星型聚L-苄基-谷氨酸酯上的苄基进行脱保护，反应时间15小时，反应温度在45℃。4.如权利要求3所述的一种以卟啉为核的星型聚谷氨酸的制备方法，其特征在于：步骤1中所述室温指20℃-30℃；所述5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉与β-苄基-L-...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴晓晖，金华，
申请(专利权)人：江苏大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32