一种(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法，包括：在有机溶剂和路易斯酸存在的条件下，使(R)-3-F-3-甲基呋喃和2,4-（双羟基保护）嘧啶在25-100℃发生反应，反应完成后经处理得到所述的化合物（Ⅳ），再脱羟基保护得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（Ⅴ）。采用该方法合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷时，合成步骤短，操作简便，具有重要的应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种2' R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷的制备方法。
技术介绍
2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（V )是一种关键的医药中间体。产品 (2' R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷是 sofosbuvir (CAS: 1190307-88-0)关键医药中间 体，具有重要的应用意义和经济价值。2014年1月17日，丙肝新药Sovaldi (sofosbuvir， 400mg片剂）获欧盟批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎（HCV)成人感 染者的治疗。Sovaldi为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，此次批准，为该药在整 个欧盟的上市铺平了道路。此前，Sovaldi已于2013年11月获得了欧洲药品管理局（EMA) 人用医药产品委员会（CHMP)建议批准的积极意见。在美国，Sovaldi已于2013年12月获 FDA批准，该药是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性 丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN)的需求。在欧洲和世界各地，慢性丙 型肝炎（HCV)是导致肝癌和肝移植的主要原因。 根据文献报道，2' R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷（III)的制备方法如下： 方法1 : 在TO2008045419，WO 2013178571 Al中描述路线如下，以化合物4为起始原料，经5 步反应得到（2' R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷（V )，此合成路线的反应步骤多，原子经 济性低,工艺成本高,且总收率较低。【主权项】1. 一种（2' R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷的合成方法，其特征在于，在有机 溶剂和路易斯酸存在的条件下，使（R)-3_F-3-甲基呋喃和2, 4-(双羟基保护）嘧啶在 25-100°C发生反应，反应完成后经处理得到所述的化合物(IV)，再脱保护得到（2'R)-2'-脱 氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（V)，其中，PI、P2是羟基保护基；P3、P4是羟基保护基；R为卤 素、OAc、OMs、OTs、0-4-氣苯横基等易尚去基团。2. 根据权利要求书1所述的（2' R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的合成方法，其特 征在于，所述PI、P2相同或者不同地是独立的羟基保护基，包括三烷基硅基，二烷基硼基、 Ac、Bz等易离去基团。3. 根据权利要求书1所述的（2' R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的合成方法，其特 征在于，所述P3、P4相同或者不同地是独立的羟基保护基或者是一起形成的邻位二醇保护 基。4. 根据权利要求书1所述的（2' R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的合成方法，其特 征在于，所述R为卤素、OAc、OMs、OTs、0-4-氯苯磺基等易离去基团。5. 根据权利要求书1所述的（2' R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的合成方法，其特 征在于，所述路易斯酸为SnC14、ZnC12、TiC14、三氟甲磺酸三烷基硅酯，BF3及其络合物等。6. 根据权利要求书1所述的（2' R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的合成方法，其特 征在于，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、氯苯、乙腈、甲苯、苯腈等。7. 根据权利要求书1所述的（2' R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基脲苷的合成方法，其特 征在于，所述（R)-3-F-3-甲基呋喃和2, 4-(双羟基保护）嘧啶发生反应温度为25-KKTC， 优选温度50-80°C。【专利摘要】本专利技术公开了一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法，包括：在有机溶剂和路易斯酸存在的条件下，使(R)-3-F-3-甲基呋喃和2,4-（双羟基保护）嘧啶在25-100℃发生反应，反应完成后经处理得到所述的化合物（Ⅳ），再脱羟基保护得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（Ⅴ）。采用该方法合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷时，合成步骤短，操作简便，具有重要的应用价值。【IPC分类】C07H19-073, C07H1-00【公开号】CN104744539【申请号】CN201410480895【专利技术人】李硕梁, 郑保富, 高强, 陈达, 周治国 【申请人】上海皓元生物医药科技有限公司, 上海凯欣生物医药科技有限公司, 上海皓元化学科技有限公司【公开日】2015年7月1日【申请日】2014年9月19日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基尿苷的合成方法，其特征在于，在有机溶剂和路易斯酸存在的条件下，使(R)‑3‑F‑3‑甲基呋喃和2,4‑（双羟基保护）嘧啶在25‑100℃发生反应，反应完成后经处理得到所述的化合物（Ⅳ），再脱保护得到(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基尿苷（Ⅴ）,其中， P1、P2是羟基保护基；P3、P4是羟基保护基；R为卤素、OAc、OMs、OTs、O‑4‑氯苯磺基等易离去基团。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李硕梁，郑保富，高强，陈达，周治国，
申请(专利权)人：上海皓元生物医药科技有限公司，上海凯欣生物医药科技有限公司，上海皓元化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31