N-[ (2`R)-2`-脱氧-2`-氟-2`-甲基-P-苯基-5`-尿苷酰基]-L-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法技术

本文公开式4的核苷氨基磷酸酯以及它们作为用于治疗病毒性疾病的药剂的用途。这些化合物是RNA-依赖性5RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂、以及用于在哺乳动物中治疗丙型肝炎感染。还公开一种由式4表示的化合物的制备方法：(式4)其中P*表示手性磷原子，该方法包括：a)使丙氨酸异丙酯,(式A),二-X'-苯基磷酸酯,(式B),2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷,(式3)和碱反应以获得包含4的第一混合物；其中X是酸的缀合碱,n是0或1,并且X'是卤素，b)使所述第一混合物和保护化合物反应以获得包含4的第二混合物；以及c)任选地，使所述第二混合物进行结晶、色谱分析或萃取以获得4。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2010年5月20日、专利技术名称为“N-[(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷酰基]-L-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法”的中国专利申请No.2010800325412的分案申请。本申请是下列名称的申请人于2010年5月20日提交的PCT国际专利申请：美国企业Pharmasset,Inc.，其是指定除了美国之外的所有国家的申请人；Michael Joseph Sofia和Bruce S.Ross，都是美国公民；Ganapati Reddy Pamulapati和Suguna Rachakonda，都是印度公民；Hai-Ren Zhang，美国公民；Byoung-Kwon Chun，韩国公民；以及Peiyuan Wang，中国公民，他们是仅仅指定美国的申请人，并且该申请要求于2009年5月20号提交的美国临时专利申请序列No.61/179,923和于2010年3月31日提交的美国临时专利申请序列No.61/319,513的优先权，它们的主题全部通过引用的方式并入。
本文公开核苷氨基磷酸酯和它们作为用于治疗病毒性疾病的药剂的用途。这些化合物是RNA-依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂、以及用于在哺乳动物中治疗丙型肝炎感染。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝脏疾病的主要健康问题，例如肝硬化和肝细胞癌，在基本上大量感染的个体中，估计为2-15％的世界人口。根据美国疾病控制中心的数据，单美国就估计有450万的感染人口。根据世界卫生组织的数据，全世界有超过2亿的感染人口，并且每年有至少300-400万人口被感染。一旦被感染，约20％的人清除病毒，但其余的人可能在其余下的生命中将携带HCV。10-20％的慢性感染个体最终发展为肝破坏性肝硬化或癌症。病毒疾病是通过被污染的肠外血液和血液制品，受污染的针头经胃肠外传播，或通过性行为和从被感染的母亲或携带者母亲垂直传播至其后代。HCV感染的现有治疗局限于单用重组干扰素α或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，该治疗取得有限的临床益处。而且，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗药剂。HCV病毒体是具有约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因序列的有包膜正链RNA病毒，编码约3,010个氨基酸的多聚蛋白。HCV基因的蛋白产物包括结构蛋白C、E1和E2，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A与NS4B、NS5A和NS5B。据信非结构(NS)蛋白提供病毒复制的催化作用。NS3蛋白酶释放NS5B，多聚蛋白链的RNA依赖性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的，单链病毒RNA在HCV的复制循环中作为模板。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合体中的必要组分(K.Ishi,等,Heptology(肝脏病学),1999,29:1227-1235；V.Lohmann,等.,Virology(病毒学),1998,249:108-118)。HCV NS5B聚合酶的抑制防止形成双链HCV RNA，因而构成开发HCV特异性抗病毒疗法的具有吸引力的方法。HCV属于具有许多共性的很大的病毒科。黄病毒科病毒的黄病毒科包括至少三种不同的属：瘟病毒属，它导致牛和猪的疾病；黄病毒属，它是导致例如登革热和黄热病的疾病的主要原因；和丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)，其唯一成员是HCV。基于血清学相关性分组，黄病毒属包括多于68个成员(Calisher等.,J.Gen.Virol(遗传病毒学杂志),1993,70,37-43)。临床症状各不相同，包括发热、脑炎和出血热(Fields Virology(费氏病毒学),编辑:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,和Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,1996,Chapter 31,931-959)。全球关注的与人类疾病相关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合症和日本脑炎病毒(Halstead,S.B.,Rev.Infect.Dis.,1984,6,251-264；Halstead,S.B.,Science(科学),239:476-481,1988；Monath,T.P.,New Eng.J.Med,(新英格兰医学杂志)1988,319,641-643)。瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪瘟病毒(CSFV，也称为猪霍乱病毒)和绵羊瘟病毒(BDV)(Moennig,V.等.Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。家畜(牛、猪和羊)的瘟病毒感染造成世界范围内巨大的经济损失。BVDV导致牛的粘膜病且对于家畜产业具有显著的经济重要性(Meyers,G.和Thiel,H.J.,Advances in Virus Research(病毒研究进展),1996,47,53-118；Moennig V.,等,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。尚未像动物瘟病毒那样全面了解人瘟病毒。然而，血清学研究显示人类中有相当多的瘟病毒接触。瘟病毒和丙型肝炎病毒是黄病毒科内密切相关的病毒属。该科内其它密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-类似物、GB病毒-B和GB病毒-C(也称为G型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒属(丙型肝炎病毒；HCV)由许多可感染人体的密切相关但不同基因型的病毒组成。至少有6种HCV基因型和大于50种亚型。由于瘟病毒和丙型肝炎病毒的相似性，加上丙型肝炎病毒在细胞培养中很难有效生长，所以，在HCV病毒研究中常常使用牛病毒性腹泻病毒(BVDV)作为代用品。瘟病毒和丙型肝炎病毒的遗传组构非常相似。这些正链RNA病毒具有单个大的开放式读码框(ORF)，编码所有病毒复制所需的病毒蛋白。这些蛋白表达为多聚蛋白，多聚蛋白被细胞和病毒编码的蛋白酶同时翻译加工或翻译后加工，产生成熟的病毒蛋白。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白位于大致羧基末端之内。ORF的三分之二称为非结构(NS)蛋白。瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF非结构蛋白部分的基因组构和多聚蛋白加工非常相似。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒，从非结构蛋白编码区域的氨基末端到ORF的羧基末端的连续顺序，成熟非结构(NS)蛋白由p7,NS2,NS3,NS4A,NS4B本文档来自技高网...

【技术保护点】
由以下结构表示的化合物：其中LG'是甲苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、芳氧基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。

【技术特征摘要】
2009.05.20 US 61/179,923;2010.03.31 US 61/319,5131.由以下结构表示的化合物：
其中LG'是甲苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、芳氧基、或被至少一个吸
电子基团取代的芳氧基。
2.权利要求1所述的化合物，其中LG'是对硝基苯氧基、对氯苯氧基、
邻氯苯氧基、2,4-二硝基苯氧基或五氟苯氧基。
3.权利要求1所述的化合物，其中LG'是对硝基苯氧基。
4.权利要求1所述的化合物，其中LG'是对氯苯氧基。
5.权利要求1所述的化合物，其中LG'是邻氯苯氧基。
6.权利要求1所述的化合物，其中LG'是2,4-二硝基苯氧基。
7.权利要求1所述的化合物，其中LG'是五氟苯氧基。
8.由以下结构表示的化合物：
其中LG'是离去基团。
9.权利要求8所述的化合物，其中LG'是...

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯·S·罗斯，迈克尔·约瑟夫·索菲娅，加纳帕蒂·雷迪·帕穆拉帕蒂，苏格纳·拉谢康达，张海仁，千炳权，王培源，
申请(专利权)人：吉利德制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US