生产α-L-天冬氨酰二肽酰胺衍生物的方法技术

本发明专利技术提供用于生产α－Ｌ－天冬氨酰二肽酰胺衍生物的方法。用乙酰乙酸酯或β－二酮保护Ｌ－天冬氨酸β－烷基酯的氨基。用氯甲酸烷基酯将所得化合物转化为混合酸酐，与氨基酸酰胺衍生物缩合后在酸性条件下水解，使氨基保护基脱保护并将酯部分转化为羧酸，从而得到目的α－Ｌ－天冬氨酰二肽酰胺衍生物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生产α-L-天冬氨酰二肽酰胺类人造甜味剂的方法。本专利技术所包括的α-L-天冬氨酰-D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺是美国专利5,286,509中所公开的一种人造甜味剂。该专利公开了上述化合物的生产方法，该方法包括利用二环己基碳二亚胺，使L-天冬氨酸中的氨基和β-羧基得到保护的N-苄氧羰基-L-天冬氨酸-β-苄酯与D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺缩合，然后通过催化还原脱除苄氧羰基和苄基，即得到目标化合物。该方法在工业生产中需要使用昂贵的二环己基碳二亚胺。此外，目标化合物中会含有少量由二环己基碳二亚胺反应衍生的二环己基脲，从而导致品质下降。该专利指出N-苄氧羰基-L-天冬氨酸酐或N-甲酰基-L-天冬氨酸酐可以用以前的方法中所提到的化合物来代替，但却没有公开具体的方法或条件。当D-氨基酸酰胺上的氨基进攻天冬氨酸β位羧基的羰基碳时，除目的α-L-天冬氨酰-D-氨基酸氨基衍生物外，还作为副产物而生成β-L-天冬氨酰-D-氨基酸酰胺衍生物。该β副产物也需要去除，因而降低了目的化合物的产率。本专利技术的目的是提供一种经济的、不使用昂贵的二环己基碳二亚胺且不生成β副产物的。本专利技术研究了制取目的α-L-天冬氨酰二肽酰胺衍生物的方法使式(1)的天冬氨酸衍生物与氯甲酸烷基酯混合生成混合酸酐，与式(2)的氨基酸胺衍生物混合以优良的产率生成被保护的α-L-天冬氨酰二肽酰胺衍生物，然后在酸性条件下将该化合物水解，脱除天冬氨酸上的氨基保护基，并将β-羧酸酯转化成羧酸，式(1) 其中R1是含有1-4个碳原子的烷基或烷氧基，或含有6-10个碳原子的芳基；R2是含有1-4个碳原子的烷基或含有6-10个碳原子的芳基；R3是含有1-4个碳原子的烷基或苄基；A是质子化的叔胺或二环己胺或碱金属，式(2) 其中R1是含有1-6个碳原子的烷基或含有2-7个碳原子的烷氧甲基；R2是苄基、环己基、环己基甲基、苯基、或其2、3或4位上带有取代基的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、羟基、含1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基乙酰基、氨基、乙酰氨基、在其2，3或3，4位带有亚甲二氧基、三亚甲基、四亚甲基的苯基、或2-、3-或4-吡啶基、或2-或3-呋喃基、或2-或3-噻吩基；含有C*的分子结构在R1是烷基时为(S)或(RS)，在R1是烷氧甲基时为(R)、(S)或(RS)；如果R1是烷基，R2是苄基、环己基、环己基甲基或苯基，则X是D-α-氨基酸残基或DL-α-氨基酸残基，选自D-正亮氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-苏氨酸、D-O-甲基苏氨酸、D-别苏氨酸、D-O-甲基别苏氨酸、D-或DL-呋喃基甘氨酸、或含3-6碳原子的环或非环α，α-二烷基氨基酸残基；如果R1是烷基，R2是2、3或4位上带有取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、羟基、含1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基、乙酰氨基、在其2，3或3，4位带有亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的苯基、或2-、3-或4-吡啶基、或2-或3-呋喃基、或2-或3-噻吩基，以及R1是烷氧甲基时，则X是D-α-氨基酸残基或DL-α-氨基酸残基，选自D-丙氨酸、D-α-氨基丁酸、D-正缬氨酸、D-缬氨酸、D-正亮氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-t-亮氨酸、D-丝氨酸、D-O-甲基丝氨酸、D-苏氨酸、D-O-甲基苏氨酸、D-别苏氨酸、D-O-甲基别苏氨酸、D-苯基甘氨酸、D-或DL-呋喃基甘氨酸、或含3-6个碳原子的环或非环α，α-二烷基氨基酸残基；L-Asp和X是α键合的。式(1)天冬氨酸衍生物的生产方法是在适当的溶剂中使L-天冬氨酸β-烷基酯与“A”碱和作为氨基保护基的β-二酮或乙酰乙酸酯混合。适当的溶剂可以是水、醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如四氢呋喃和1，4-二噁烷、腈类(如乙腈)、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其他混合溶剂。L-天冬氨酸β-烷基酯易于用以下方法制取在相应的烷基醇中(H.Schwarz等，J.Am.Chem.Soc.，795697，1957)或含有卤化氢的烷基醇中(D.W.Coleman等，J.Chem.Soc.，1951，2294)，等等，用亚硫酰氯处理L-天冬氨酸。A代表叔胺，如三乙胺、三丁胺、三辛胺和N-甲基吗啉；具有大取代基和弱亲核性的仲胺，如二环己胺；以及含碱金属的无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠。特别推荐叔胺，如三丁胺和三辛胺，因为叔胺在下一步骤中具有浆液性质。氨基保护基包括乙酰乙酸酯，如乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯；以及β-二酮，如乙酰丙酮和苯甲酰丙酮。由上述三种物质混合而生成的式(1)天冬氨酸衍生物与反应中将要生成的水共存。质子性溶剂如水和醇对反应有干扰，所以在下一步骤与氯甲酸烷基酯的反应开始之前，需要将这种溶剂以适当方式除去。为蒸馏掉水和醇，可将反应液浓缩。如果它们在反应液中固化，则可用过滤或其他方法从液体中分出固体物。为了由式(1)化合物和氯甲酸烷基酯生成混合酸酐，可以用非质子性溶剂将(1)化合物溶解或悬浮，然后可以加入氯甲酸烷基酯，得到混合酸酐。非质子性溶剂包括芳烃，如苯和甲苯；乙酸酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮类，如丙酮和甲乙酮；卤化烃，如二氯甲烷和氯仿；醚类，如四氢呋喃和二噁烷。总的来说，就反应液的液体性质和下一个脱保护过程而言，芳烃和乙酸酯是理想的。反应最好在低温下进行，以抑制副反应。达到最佳产率的温度是≤5℃，优选≤0℃，理想的是≤-10℃。式(1)化合物与氯甲酸烷基酯的混合摩尔比是1(等摩尔)较为经济，但是0.6-1.5的摩尔比范围是可接受的。氯甲酸烷基酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯及氯甲酸苄酯。将含有所生成的混合酸酐的反应液与氨基酸衍生物混合，很容易得到式(5)的被保护α-L-天冬氨酰二肽酰胺衍生物。式(5) 其中R1是含1-4个碳原子的烷基或烷氧基，或含6-10个碳原子的芳基；R2是含1-4个碳原子的烷基或含6-10个碳原子的芳基；R3是含1-4碳原子的烷基或苄基；R4是含1-6个碳原子的烷基或含2-7个碳原子的烷氧甲基；R5是苄基、环己基、环己基甲基和苯基，或其2、3或4位上带有取代基的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、羟基、含1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基和乙酰氨基、或在其2，3或3，4位带有亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的苯基、或2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、或2-或3-噻吩基。C*的构型在R4是烷基时为(S)或(RS)，在R4是烷氧甲基时为(R)、(S)或(RS)。如果R4是烷基，R5是苄基、环己基、环己基甲基或苯基，则X是D-α-氨基酸残基或DL-α-氨基酸残基，选自D-正亮氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-苏氨酸、D-O-甲基苏氨酸、D-别苏氨酸、D-O-甲基别苏氨酸、D-或DL-呋喃基甘氨酸、或含3-6碳原子的环或非环α，α-二烷基氨基酸残基；如果R4是烷基，R5是2、3或4位上带有取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、羟基、含1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基、乙酰氨基、在其2，3或3，4位带有亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的苯基、或2-、3-或4-吡啶基、或2-或3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产α－Ｌ－天冬氨酰二肽酰胺衍生物的方法，该方法包括：使式（１）的Ｌ－天冬氨酸衍生物与氯甲酸烷基酯和式（２）的氨基酸酰胺衍生物混合，并在酸性条件下进行水解：式（１）＊＊＊ （１）其中Ｒ↓［１］是含有１－４个碳原子的烷基或烷氧 基，或含有６－１０个碳原子的芳基；Ｒ↓［２］是含有１－４个碳原子的烷基或含有６－１０个碳原子的芳基；Ｒ↓［３］是含有１－４个碳原子的烷基或苄基；Ａ是质子化的叔胺、二环己胺或碱金属；式（２）＊＊＊ （２）其中Ｒ↓［１］是含有１－６ 个碳原子的烷基或含有２－７个碳原子的烷氧甲基；Ｒ↓［２］是苄基、环己基、环己基甲基、苯基、或其２、３或４位上带有取代基的苯基，所述取代基选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、羟基、含１－６个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基、乙酰氨基、在其２，３或３，４位带有亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的苯基、或２－、３－或４－吡啶基、或２－或３－呋喃基、或２－或３－噻吩基；Ｃ↑［＊］的构型在Ｒ↓［１］是烷基时为（Ｓ）或（ＲＳ），在Ｒ↓［１］是烷氧甲基时为（Ｒ）、（Ｓ）或（ＲＳ）；如果Ｒ↓［１］是烷基，Ｒ↓［２］是苄基、环己基、环己基甲基或苯基，则Ｘ是Ｄ－α－氨基酸残基或ＤＬ－α－氨基酸残基，选自Ｄ－正亮氨酸、Ｄ－亮氨酸、Ｄ－异亮氨酸、Ｄ－别异亮氨酸、Ｄ－苏氨酸、Ｄ－Ｏ－甲基苏氨酸、Ｄ－别苏氨酸、Ｄ－Ｏ－甲基别苏氨酸、Ｄ－或ＤＬ－呋喃基甘氨酸、或含３－６碳原子的环或非环α，α－二烷基氨基酸残基；如果１）Ｒ↓［１］是烷基，Ｒ↓［２］是２、３或４位上带有取代的苯基，所述取代基选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、羟基、含１－６个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基、乙酰氨基、在其２，３或３，４位带有亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的苯基、或２－、３－或４－吡啶基、或２－或３－呋喃基、或２－或３－噻吩基，或２）Ｒ↓［１］是烷氧甲基时，则Ｘ是Ｄ－α－氨基酸残基或ＤＬ－α－氨基酸残基，选自Ｄ－丙氨酸、Ｄ－α－氨基丁酸、Ｄ－正缬氨酸、Ｄ－缬氨酸、Ｄ－正亮氨酸、Ｄ－亮氨酸、Ｄ－异亮氨酸、Ｄ－别异亮氨酸、Ｄ－ｔ－亮氨酸、Ｄ－丝氨酸、Ｄ－Ｏ－甲基丝氨酸、Ｄ－苏氨酸、Ｄ－Ｏ－甲基苏氨酸、Ｄ－别苏氨酸、Ｄ－Ｏ－甲基别苏氨酸、Ｄ－苯基甘氨酸、Ｄ－或ＤＬ－呋喃基甘氨酸、或含３－６个碳原子的环或非环α，α－二烷基氨基酸残基；Ｌ－Ａｓｐ和Ｘ是α键合的。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：土屋丰人，竹本正，中村良一郎，网野裕右，杉山直子，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]