稳定性优良的天冬甜素衍生物晶体的结晶方法技术

本申请公开了稳定性优良的Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－ＡＰＭ的结晶方法，其中使用水或水与低级醇的混合物作为结晶溶剂，并控制结晶温度在３０℃以上；以及同样稳定性优良的Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－ＡＰＭ的结晶方法，其中使用水或水与低级醇的混合物作为结晶溶剂，使用至少在６．０°、２４．８°、８．２°以及１６．５°的衍射角（２θ，ＣｕＫα线）时显示衍射Ｘ射线特有峰的Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－ＡＰＭ晶体作为晶种，使上述晶体优先析出。采用这种结晶方法，可以低成本而且稳定地得到稳定性优良的Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－ＡＰＭ晶体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甜度高的甜味物质N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯的稳定性优良的晶体的制备方法。另外，众所周知L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯是一种已经确立商业化的氨基酸类高甜度甜味剂，简称为APM或天冬甜素。因此，本专利技术涉及的上述甜味物质可以认为是APM或天冬甜素的衍生物。这里，以下将其简记为N-(3,3-二甲基丁基)-APM。另外，该甜味物质根据文献有时也简称为Neotame。甜味剂主要以用于食品中被人消费为目的，必须采用能够得到实际上不合杂质或分解产物的高纯度物质的方法进行制备。另外，N-(3,3-二甲基丁基)-APM这种比较容易分解的甜味剂的场合，为了防止产品上市后的分解，必须要费一些工夫。已知的N-(3,3-二甲基丁基)-APM晶体作为IR光谱数据记载在WO95/30689中。另外，本专利技术人等确认该晶体进行单晶结构解析的结果为1水合物，用粉末X射线衍射法测定的场合至少在6.0°、24.8°、8.2°以及16.5°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有的峰。另外，本专利技术人等为了方便将该晶体称为A型晶体。另一方面，N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制备方法也记载于USP5728862中。这里，通过使用甲醇和水作为结晶溶剂进行结晶，得到了高纯度(采用HPLC为97％)的N-(3,3-二甲基丁基)-APM。可是，本专利技术人对上述USP5728862记载的实施例1进行了补充试验，虽然确认纯度方面具有再现性(采用HPLC为98％)，但是不能确认生成了A型晶体。也就是说，在湿晶体的状态下，至少在5.1°、21.1°、21.3°以及8.3°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有的峰。这时的粉末X射线衍射图如附图说明图1所示。以下将该晶体称为B型晶体。而且，如果将按照上述USP5728862记载的实施例1得到的B型晶体干燥，得到至少在5.6°、8.4°、17.1°以及18.8°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有的峰的晶体。这时的粉末X射线衍射图如图2所示。采用Karl Fischer法测定该晶体的水分量为0.6重量％。以下将该晶体称为G型晶体。其次，在70℃下，对于得到的G型晶体和A型晶体的N-(3,3-二甲基丁基)-APM进行稳定性试验。结果，160小时后，G型晶体中N-(3,3-二甲基丁基)-APM的残留率为34wt％，对此相对A型晶体中为94wt％，因此提示A型晶体一方N-(3,3-二甲基丁基)-APM稳定存在。这时保存时间与N-(3,3-二甲基丁基)-APM的残留率的关系如下述表1所示。表170℃时的稳定性试验 因而，可以判断出在USP5728862记载的实施例1中，得到了比A型晶体稳定性差的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的G型晶体。因此，本专利技术的目的在于提供稳定而且简便地制备高甜度甜味剂N-(3,3-二甲基丁基)-APM的稳定性优良的A型晶体的方法。本专利技术人等为了达到上述目的进行了悉心地研究，结果发现在以单独水溶剂或水/醇混合溶剂作为结晶溶剂的系统中使N-(3,3-二甲基丁基)-APM结晶时，通过控制结晶温度可以得到作为湿晶体的稳定A型晶体；以及通过使用A型晶体作为晶种，可以将析出晶体的晶型控制为A型晶体；而且将该A型晶体干燥至水分量为3～6重量％(含结晶水)可以得到干燥A型晶体，基于这些事实完成了本专利技术。顺便说一下，这里，控制结晶温度是指控制结晶发生在30℃以上。也就是说，本专利技术第一方面涉及至少在6.0°、24.8°、8.2°以及16.5°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有峰的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯晶体的结晶方法，其特征在于使用水或水与低级醇的混合物作为结晶溶剂，并控制结晶时的结晶温度在30℃以上；第二方面涉及N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯的结晶方法，其特征在于使用水或水与低级醇的混合物作为结晶溶剂，使用至少在6.0°、24.8°、8.2°以及16.5°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有峰的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯的晶体作为晶种，使上述晶体优先析出。首先，对第一结晶方法进行说明。属于控制结晶温度的结晶方法的本结晶方法中，可以用作结晶溶剂的低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇等，由于甲醇能够在工业上价格便宜地购得，更优选甲醇。在本结晶方法中，结晶系统中甲醇的含量没有特别的限定，但由于甲醇含量过高会变得难以析出晶体，甲醇含量优选在被结晶溶液中所占的比例为15重量％以下。通过使之在30℃以上结晶可以得到A型晶体，但是在较高的结晶温度下N-(3,3-二甲基丁基)-APM进行分解。因此，实际上优选在30-65℃下使之结晶，更优选40-50℃。在这种温度范围内使之结晶的具体方法例如可以采用下述方法，(a)直到在该温度范围内某一温度的N-(3,3-二甲基丁基)-APM过饱和溶液结晶出晶体的时间内，保持该温度，(b)冷却N-(3,3-二甲基丁基)-APM的温度30℃以上的饱和或过饱和溶液，在达到30℃之前结晶出晶体等。另外，这时如果从外部施加超声波等机械的冲击，可以尽早结晶出晶体，因而是有效的。如上所述，总之，本专利技术中结晶温度的控制只要是本领域技术人员就可以通过将结晶开始前的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的浓度、温度、时间、冷却速度、机械冲击等适当组合容易地进行。在水或水/甲醇混合结晶溶剂系统中使之结晶的场合，如上述说明，如果将结晶温度控制在30℃以上，则生成A型晶体，另一方面使之在较低温度下结晶的场合，则不生成A型结晶，而是作为湿晶体生成B型晶体，因此必须避免这种低温下的结晶。本结晶方法使用如上所述的结晶溶剂，除将结晶温度控制在30℃以上之外，可以适当按照一般结晶方法的条件进行。本结晶方法无论分批结晶、连续结晶、搅拌结晶、静置结晶等结晶操作如何，当然都可以实施。众所周知无论采用任何一种结晶操作，将冷却结晶(冷却操作)与之组合，降低被结晶物质的溶解度，都能提高晶体收率，因而优选。在本结晶方法中，当然可以与冷却操作组合。也就是说，这是因为通过将结晶温度控制在30℃以上，一旦生成A型晶体，之后即使冷却结晶系统，生成的A型晶体发挥晶种作用，晶体成长增加部分仍然是A型晶体。另外，在本结晶方法中，冷却操作中过滤收集晶体之前冷却到多少度并没有特别的限定。得到N-(3,3-二甲基丁基)-APM的湿A型晶体之后，对于通过干燥制得水分量为3～6重量％的干燥A型晶体的装置没有特别的限定，可以广泛地使用通风干燥机、流动干燥机、真空干燥机、喷雾干燥器、微粒干燥器等。其次对上述第二结晶方法进行说明。关于结晶，接种晶种的结晶方法一般是指通过接种晶体优先析出与接种晶体同种的晶体的结晶方法。属于这种接种晶种的结晶方法的本结晶方法中，可以用作结晶溶剂的低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇等，由于甲醇能够在工业上价格便宜地购得，更优选甲醇，这与以上说明的第一结晶方法的情况相同。在本结晶方法中，低级醇在被结晶溶液中的含量没有特别的限定，但由于醇浓度过高会变得难以析出晶体，优选在被结晶溶液中所占的本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少在６．０°、２４．８°、８．２°以及１６．５°的衍射角（２θ，ＣｕＫα线）时显示衍射Ｘ射线特有峰的Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸甲酯晶体的结晶方法，其特征在于使用水或水与低级醇的混合物作为结晶溶剂，并控制结晶时的结晶温度在３０℃以上。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：河原兹，岸下明弘，长嶋一孝，竹本正，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]