游霉素的稳定针形晶体制造技术

本发明专利技术描述了包含针形晶体的游霉素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及游霉素(natamycin)。游霉素被用于预防霉菌在奶酪和香肠上的生长已超过20年。通过浸泡于游霉素在水中的悬浮液或者通过用含游霉素的聚合物(多数情况下是聚乙酸乙烯酯)水乳液来覆盖，对奶酪进行处理。主要通过用游霉素在水中的悬浮液进行喷雾涂布或浸泡来处理香肠。通常，用于浸泡处理的水悬浮液含有0.1至0.2％(w/v)的游霉素，而用于涂布目的的聚合物乳液含有0.01至0.05％(w/v)的游霉素。为生产此类悬浮液或聚合物乳液，可以将游霉素作为粉末直接加入到液体中，例如通过使用商品名为DelvocidInstant的已知的可润湿粉末组合物来进行。在将游霉素加入到将用于处理的液体之前，通常制备游霉素在水中的经浓缩预悬浮液，来代替原样使用粉末。制备预悬浮液的目的是避免结块形成，以及协助游霉素在处理液体中的均质化。大多数情况下，制备用于处理食物的悬浮液的这些方法是足够的。但是，当不得不制备具有变化的游霉素浓度的若干种悬浮液时，或需要在更长的时间内生产大数量的若干部分时，上述方法就不太方便了。当游霉素作为粉末加入到处理制剂中时，必须对每种类型的悬浮液都进行繁琐的粉末称重，这加大了可能存在的麻烦的可能性。当使用水中的预悬浮液来避免不精确的剂量时，必须对预悬浮液持续搅动，以防止游霉素沉底，或者必须将预悬浮液整体加入到处理制剂中。游霉素的水性悬浮液是实践中公知的。游霉素的灭菌悬浮液可以以Pimafucin的商品名，作为在最大100ml的小瓶中的1％或2.5％的悬浮液的形式通过商业途径获得。Pimafucin主要用于医药用途。为使这些悬浮液保持适合作为多剂量形式，通过使用苯甲烷铵氯(一种季铵型的防腐剂)来保存悬浮液。因为固体游霉素在贮藏期间会沉淀，每次使用之前必须对悬浮液进行很好的振荡。如上文所述，存在于悬浮液(以及预悬浮液)中的游霉素容易沉底，在容器底部形成沉淀。当没有对悬浮液持续搅动的情况下，将在底部形成沉淀，这很难回复到悬浮的状态。本专利技术的目的是提供不会很快沉底和/或易于重新悬浮的游霉素。专利技术详述本专利技术提供了游霉素晶体的新形式，其为针形。根据第一个方面，本专利技术涉及包含针形晶体的游霉素。本专利技术的针形晶体特别适用于在悬浮液中使用。本专利技术的晶体的沉淀较之具有其它晶体类型的其它类型的游霉素更易于回复到悬浮状态。根据本专利技术的游霉素晶体具有针形或圆柱形的形式。优选地，本专利技术的游霉素包含至少90％w/w(基于无水)的下文所定义的针形晶体。更优选地，至少95％的针形晶体，进一步更优选地，至少95％，最优选地，至少98％。针形晶体的平均长度通常为0.1至20μm之间。优选地，具有针形的晶体具有大于2μm的长度，更优选地，具有大于4μm的长度，最优选地，具有大于6μm的长度。优选地，针形晶体的平均直径在0.1至2μm之间，更优选地，小于1.5μm，最优选地，小于1.0μm长。“长度”和“直径”表示用(Olympus)显微镜(BH-2型)，使用的总放大倍数为1000倍的情况下测量出来的长度和直径，其中，长度是晶体的最大长度，直径是在长度中间垂直于长度的方向测量的晶体的厚度的大小。平均长度和平均直径都是通过对至少100个晶体进行测量来确定的。游霉素的针形晶体形式不同于游霉素目前已知的形式。已知的游霉素晶体通常具有板状形式。板状表示下述形式，其中长度和宽度为同一尺寸级别，并且通常大于板状晶体厚度的10倍。虽然游霉素的板状和针形晶体具有完全不同的形式，但这两者的晶格却是相同的。该晶格通常被称为Alpha-游霉素。本专利技术优选涉及Alpha-游霉素的针形晶体。根据本专利技术的另一方面，提供了一种方法，用于生产本专利技术的针形晶体。在该方法的第一个步骤中，将游霉素溶解于水溶液中。该溶液包含至少80wt％，优选至少90wt％，更优选至少95wt％，进一步更优选至少98％，优选至少99wt％的水作为溶剂。虽然在中性pH下游霉素将很难溶于水，但是在低pH，例如在低于4.0的pH，优选1.0至3.0之间的pH，或者在高pH，例如高于10.0的pH，优选10.0至14.0之间的pH下，游霉素将易于溶于水。优选地，游霉素在10至14范围内的pH下溶解，更优选地，11至13之间范围内的pH下。通常，使用纯度超过90wt％(包括水合物)的游霉素，优选地，使用95％纯度的。我们发现，低纯度的游霉素也能用于本专利技术的方法。通常，游霉素溶液含有1至300g/l的游霉素，优选地，5至200g/l，最优选地，10至100g/l的游霉素。获得溶解的游霉素溶液后，将pH调为中性。通常，pH被调至4至10范围内的pH，优选地，5至9范围内的pH，更优选地，6至8范围内的pH。降低pH例如可用HCl来进行。增加pH例如可用NaOH来进行。但是其它合适的酸或碱也可用于本专利技术的方法。在pH中性化期间，形成根据本专利技术的晶体。在加入酸或碱期间，优选对液体进行搅拌，以防止产生局部pH差异。典型地，向溶解的游霉素溶液中加入酸或碱以在中性pH下形成游霉素悬浮液将需要5至50分钟，优选地，10至30分钟。我们注意到，更短的时间，例如1分钟，将不能总是产生针形，而是或多或少的小块状游霉素，这可能是由于局部pH变化导致的。超过1小时的时间是可行的，也可形成合适的针形，但更长的时间经济上吸引力更小。溶液或悬浮液温度通常保持在5℃至35℃之间，优选地，15℃至25℃之间。结晶的针形可被干燥或原样使用。优选地，晶体和液相不分离，而是作为悬浮液使用或贮藏。根据本专利技术的方法，优选地，用于本专利技术方法的溶剂包含至少90wt％的水。更优选地，溶剂包含至少95wt％的水，进一步更优选地，至少98wt％的水，进一步更优选地，至少99wt％的水，最优选地，100％的水。形成的针形优选包含少于5ppm的非水溶剂，更优选地，少于1ppm。优选地，晶体含有少于5ppm的醇，例如，甲醇，更优选地少于1ppm的醇，例如甲醇。上文提到，优选地，使用高于90wt％纯度的游霉素。该wt％包括游霉素的水合物和金属盐形式。该wt％纯度基于对游霉素发酵或回收或纯化之后获得的化合物，加入的其它化合物不包括在该计算之内。例如，当售卖出还包括50％填料(例如乳酸)的50％游霉素产品时，该填料不包括在纯度数值内。如上文所讨论的，本专利技术的针形晶体可以容易地回复到悬浮状态，而无需专门的搅拌或振荡。针形晶体的另一个好处是该晶体形式是稳定的。例如，我们发现，针形晶体悬浮液在10℃贮藏6个月后，悬浮液仍含有具有同样平均长度的针形晶体。本专利技术的晶体的另一惊人效果是当悬浮液应用到将被悬浮液涂布的表面时，游霉素晶体的表面分布有所改进，因为特殊的针形晶体较之板状晶体而言，局部浓度(微米级的)更为均匀。本专利技术的游霉素和包含本专利技术游霉素的任何组合物可用在食物产品、农业产品、化妆品产品或药物产品中的任何类型的应用。根据另一个方面，本专利技术涉及包含本专利技术游霉素的组合物。该组合物可以是液体组合物、涂布用乳液、干制剂(例如粉末、颗粒或片剂)。液体组合物中游霉素的量可以在0.001％至2％w/w。优选地，该量为0.01％至1％w/w。优选地，液体组合物用于浸泡处理或喷雾处理。原则上，浸泡液体可以是任何类型的。当使用水性体系时，表面活性剂的加入可能是有好处的，本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含针形晶体的游霉素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：本鲁多尔夫翰德，弗迪南得桑朵斯乔则夫里简范，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]