本发明专利技术公开了一种如式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，并公开了所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中、特别是在制备抗人宫颈鳞状癌药物中的应用。本发明专利技术的有益效果主要体现在：（1）提供了一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法；（2）提供了一种新的、有明显抗肿瘤活性的抗人宫颈鳞状癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；（3）制备流程简单，利于产业化生产。
【技术实现步骤摘要】
（一）
本专利技术涉及一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗人宫颈鳞状癌药物中的应用。 （二）
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国每年恶性肿瘤发病人数约160万、死亡约130万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。 中国专利CN102557983A《一种(4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物及应用》、CN102603559A《一种苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及应用》分别介绍了二氟尼柳为水杨酸母体所制备的O-苯甲酰、O-苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。 肉桂酰基与苯甲酰相比较，具有更大的空间体积、适度的分子柔性，使其对部分细胞的特定空间结构具有更好的选择性；与苯乙酰基相比较，具有更为完整的大π键电子结构，将适度改变目标分子的药学性能。 人宫颈鳞状癌已经发展成为一种常见的恶性肿瘤。因此，本专利通过采用肉桂酰基对氟苯水杨酸进行结构修饰，制备具有抗人宫颈鳞状癌活性的含氟新药，具有非常重大的意义。 （三）
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，及其在制备抗癌药物、尤其在制备抗人宫颈鳞状癌药物中的应用。 本专利技术采用的技术方案是： 一种如式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物： 式（Ⅰ）中，R为苄基或结构如式（A）所示的取代苯基： 式（A）中，Q1～Q5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。 优选的，所述R为结构如式（A）所示的取代苯基，相应的所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物如式（Ⅱ）所示： 更进一步，本专利技术所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物优选为表1中化合物之一： 表1： 化合物RQ1Q2Q3Q4Q5Ⅰ-1/HHHHHⅠ-2/CH3HHHHⅠ-3/HCH3HHHⅠ-4/HHCH3HHⅠ-5/HHFHHⅠ-6/ClHHHHⅠ-7/HClHHHⅠ-8/HHClHHⅠ-9/HNO2HHHⅠ-10/OCH3HHHHⅠ-11/OC2H5HHHHⅠ-12/FHFHHⅠ-13CH2C6H5/////本专利技术还提供所述如式（Ⅰ）所示O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法：如式（Ⅲ）所示的二氟尼柳与式（Ⅳ）所示的肉桂酰氯反应，得到式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸；然后，式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸与SOCl2经酰氯化得到式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯；最后，式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯与式（Ⅶ）所示胺类化合物经过酰胺化反应，制得如（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物。所述反应的方程式如下式所示。 式（Ⅶ）中，R为苄基或结构如式（A）所示的取代苯基： 式（A）中，Q1～Q5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。 相关的合成方法，可参照中国专利CN102010366A、CN102557983A、CN102603559A及在Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2),516-519上公开的内容。具体的，所述方法推荐按照以下步骤进行： （1）在甲苯溶剂中，在催化剂A存在下，加入肉桂酸和酰氯化试剂A，加热回流，进行酰氯化反应，通常反应3-8小时；反应结束后蒸除溶剂，得到式（Ⅳ）所示的肉桂酰氯，用有机溶剂A溶解，得到酰氯溶液A待用； 所述催化剂A为：DMF、吡啶或N,N-二甲基苯胺； 所述酰氯化试剂A为：氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷； 所述有机溶剂A为：四氢呋喃、丁酮或甲苯； 所述肉桂酸与酰氯化试剂A的物质的量之比为1:1～3，优选1:1.5～2。 （2）将如式（Ⅲ）所示的二氟苯水杨酸（二氟尼柳）用有机溶剂B溶解，加入有机胺A，混合均匀后加入步骤（1）制得的酰氯溶液A，室温下进行酯化反应，通常反应6-16小时，反应结束后所得反应液a分离处理，制得式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸； 所述有机胺A为：三乙胺或吡啶； 所述有机溶剂B为：四氢呋喃、丁酮或甲苯； 所述如式（Ⅲ）所示的二氟苯水杨酸、酰氯溶液A中的肉桂酰氯的物质的量之比为1:1～1.5。酰氯溶液A中的肉桂酰氯的物质的量以肉桂酸的物质的量来计量。 所述如式（Ⅲ）所示的二氟苯水杨酸、有机胺A的物质的量之比为1:1～1.2。 所述反应液a分离处理的方法为：反应结束后，反应液a过滤，向滤液中加入稀盐酸，搅拌、结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸。 （3）在甲苯溶剂中，在催化剂B存在下，将步骤（2）制得的O-肉桂酰-氟苯水杨酸用酰氯化试剂B在60～100℃温度下（优选80℃）进行酰氯化反应，通常反应3～10小时；反应结束后蒸除溶剂，得到式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯，用有机溶剂C溶解，得到酰氯溶液B待用； 所述催化剂B为：DMF、吡啶或N,N-二甲基苯胺； 所述酰氯化试剂B为：氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷； 所述有机溶剂C为：四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲苯； 所述O-肉桂酰-氟苯水杨酸、酰氯化试剂B的物质的量之比为1:1～3，优选1:2。 （4）将式（Ⅶ）所示胺类化合物加入到有机溶剂D中，然后加入步 骤（3）制得的酰氯溶液B，室温下进行缩合反应，通常反应6～20小时，反应结束后所得反应液b分离处理得到式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物。 所述有机溶剂D为：四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲苯； 所述酰氯溶液B中的式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯与式（Ⅶ）所示胺类化合物的物质的量之比为1:2～2.2。所述酰氯溶液B中的式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯的物质的量以O-肉桂酰-氟苯水杨酸的物质的量来计量。 所述反应液b分离处理的方法为：反应结束后，反应液b过滤，向滤液加水，搅拌、结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤后用丁酮重结晶，得式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物。 本专利技术还提供了所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备抗人宫颈鳞状癌药物中的应用。经测试，本专利技术O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在一定浓度下可明显抑制人宫颈鳞状癌细胞的生长，可作为抗肿瘤药物应用于人宫颈鳞状癌的治疗。优选的，所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物应用于制备抗人宫颈鳞状癌药物，所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物为化合物Ⅰ-1～I-13之一，更优选为化合物Ⅰ-1、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7、Ⅰ-8或Ⅰ-9。 本专利技术的有益效果主要体现在：（1）提供了一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其制备方法；（2）提供了一种新的、具有明显抗肿瘤活性的抗人宫颈鳞状癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；（3）所述化合物的制备流程简单，利于产业化生本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式（Ⅰ）所示的O‑肉桂酰‑氟苯水杨酰胺类化合物：式（Ⅰ）中，R为苄基或结构如式（A）所示的取代苯基：式（A）中，Q1～Q5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。
【技术特征摘要】
1.一种如式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物：
式（Ⅰ）中，R为苄基或结构如式（A）所示的取代苯基：
式（A）中，Q1～Q5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙
氧基。
2.如权利要求1所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，其特征在于所
述R为结构如式（A）所示的取代苯基，所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类
化合物如式（Ⅱ）所示：
3.如权利要求1所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，其特征在于所
述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物为表1化合物之一：
表1：
化合物
R
Q1Q2Q3Q4Q5Ⅰ-1
/
H
H
H
H
H
Ⅰ-2
/
CH3H
H
H
H
Ⅰ-3
/
H
CH3H
H
H
Ⅰ-4
/
H
H
CH3H
H
Ⅰ-5
/
H
H
F
H
H
Ⅰ-6
/
【专利技术属性】
技术研发人员：钟光祥，胡汪焱，钟远辉，李凌云，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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