一种4-溴-2-氟苯胺的选择性合成方法技术

本专利发明专利技术了一种用就地生成的过溴型季铵盐溴化邻氟苯胺生产4‑溴‑2‑氟苯胺的方法。其工艺步骤是：将季铵盐、邻氟苯胺和溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解，在控制温度低于30℃的条件下，缓慢滴加溴素，约30～60min滴完，之后将物料温度升至40℃左右反应约2.5h；冷却至室温，过滤，滤饼用溶剂洗涤两次，随后将滤饼分散于溶剂中，再加10％的氢氧化钠溶液中和至pH＝7～8，静置分出水相，有机相用去离子水洗涤两次后蒸出溶剂得4‑溴‑2‑氟苯胺。

Selective synthesis method of 2 Fluoroaniline a 4 bromide

This invention method 2 Fluoroaniline of 4-bromo-2-fluorobiphenyl production 4 bromide with a in-situ generated perbromide quaternary ammonium bromide. The process comprises the steps of: quaternary ammonium salt, fluoro aniline and solvent into the reaction bottle, stir to dissolve, in the control of temperature is lower than 30 DEG C under the condition of slow dropping of bromine, about 30 ~ 60min drop, the material temperature rose to 40 DEG C was about 2.5h; cooling to room temperature, filtered by the filter cake the solvent washed two times, then the filter cake is dispersed in a solvent, sodium hydroxide solution and add 10% to pH = 7 ~ 8, the static separation of aqueous phase, the organic phase was washed with deionized water after two times distilled 4 bromine solvent 2 fluoroaniline.

【技术实现步骤摘要】
一种4-溴-2-氟苯胺的选择性合成方法
本专利技术涉及一种4-溴-2-氟苯胺的选择性合成方法，具体地说是一种用就地生成的过溴型季铵盐溴化邻氟苯胺生产4-溴-2-氟苯胺的方法，属于精细化工及药物中间体合成领域。
技术介绍
4-溴-2-氟苯胺是合成镇痛消炎药氟比洛芬(Flurbiprofen)的中间体[郑庚修,嵇耀武,黄志新.氟比洛芬的合成,中国医药工业杂志,1991,22(1):2-3；蔡汉兴，朱明生，邱春明，等.2-(3-氟-4-苯基)苯丙酸合成,江西化工，2006，(3):83-86]。该中间体主要通过邻氟苯胺溴化制得，但由于邻氟苯胺中的-NH2的强给电子效应，致使苯环的活性非常高，用液溴溴代易发生多溴代；另外除氨基的对位发生溴代外，其邻位也可以发生溴代。以上原因致使溴代反应的选择性很差。因此，一般采用N-溴代琥珀酰亚胺[王超莉，谭应龙，徐正安，等.4-溴-2-氟联苯合成工艺研究,江西师范大学学报(自然科学版)，2007，31(2)：149-152]、1,3-二溴-5,5-二甲基海因[王尊元,马臻,梁美好,等.氟比洛芬的新法合成,齐鲁药事，2005,24(11):687-688]等选择性溴代试剂进行溴代。尽管采用这些溴代试剂进行溴代产品的选择性和产率较高，但它们价格贵，溴代的原子利用率低，因而4-溴-2-氟苯胺的合成成本高，三废排放量大。
技术实现思路
针对4-溴-2-氟苯胺合成工艺存在的问题，本专利技术的专利技术者对邻氟苯胺的选择性溴代进行了深入研究，发现利用液溴和季铵盐就地生成的过溴型季铵盐溴代邻氟苯胺生成4-溴-2-氟苯胺具有很好地选择性，且季铵盐的用量小，因而溴代成本低，三废量少。另外，溴代温度低，溴代速度快，产率高。本专利技术的技术方案为：(1)合成原理(2)工艺步骤1)合成：将季铵盐、邻氟苯胺和溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解，在控制温度低于30℃的条件下，缓慢滴加溴素，约30～60min滴完，之后将物料温度升至40℃左右反应约2.5h；2)后处理：冷却至室温，过滤，滤饼用溶剂洗涤两次，随后将滤饼分散于溶剂中，再加10％的氢氧化钠溶液中和至pH＝7～8，静置分出水相，有机相用去离子水洗涤两次后蒸出溶剂得4-溴-2-氟苯胺。所述的邻氟苯胺和溴素的摩尔比为1:1.0～1.1，优选为1:1.4～1.7；所述的季铵盐为四烷基溴化铵和四烷基氯化铵，如四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵等，优选为四丁基溴化铵；所述的邻氟苯胺与季铵盐的摩尔比0.10～0.15:1；所述的溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、环己烷、正己烷等，优选为二氯甲烷；所述的反应过程中所用溶剂与邻氟苯胺的质量比为2～4:1，优选为2.5～3.5:1。所述的滤饼溶解所用溶剂与滤饼的质量比为1.0～4.0:1，优选为1.5～2.5:1。附图说明图1为本专利技术实施例1得到的4-溴-2-氟苯胺的红外光谱图；图2为本专利技术实施例1得到的4-溴-2-氟苯胺的核磁共振氢谱图；图3为本专利技术实施例1得到的4-溴-2-氟苯胺的核磁共振碳谱图；图4为本专利技术实施例1得到的4-溴-2-氟苯胺的质谱图。具体实施方式以下对本专利技术的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。除非另有说明，本专利技术中所采用的百分数均为质量百分数。产品含量采用气相色谱分析。气相色谱分析条件如下：柱型：AC1.10；进样温度：250℃；检测温度：280℃；流动相：氯仿；采用程序升温，每分钟10℃；数据采用浙大智能N2000数据工作站处理，含量采用面积归一法计算。产品的核磁共振氢谱和碳谱采用德国布鲁克公司的AVANCE-500型核磁共振仪测定，均以氘代氯仿为溶剂。红外光谱采用德国布鲁克公司的TENSOR-27红外光谱仪测定，采用溴化钾压片法测定。质谱采用美国安捷伦科技有限公司的Agilent19091S-433型气质联用仪测定。实施例1一种4-溴-2-氟苯胺的选择性合成方法，包括以下步骤：1)合成：向250mL三口烧瓶中加入7.1g(0.022mol)四丁基溴化铵、22.2g(0.20mol)邻氟苯胺和50mL二氯甲烷，搅拌至全部溶解，在控制温度低于30℃的条件下，缓慢滴加33.6g(0.21mol)溴素，约30～60min滴完，之后将物料温度升至回流(约40℃)反应约2.5h。2)后处理：冷却至室温，过滤，滤饼用20×2mL的二氯甲烷洗涤两次，随后将滤饼分散于50mL二氯甲烷中，再加约80g10％的氢氧化钠溶液中和至pH＝7～8，静置分出水相，有机相用50×2mL的去离子水洗涤两次后蒸出溶剂得34.3g(理论量38g)4-溴-2-氟苯胺。气相色谱分析表明，产品含量为94.8％，产率为85.6％。本专利技术还通过红外光谱、核磁共振谱和质谱测定对本实施例得到的产物结构进行了表征。图1为本专利技术实施例1得到的产物的红外光谱图(σ,cm-1)；图2为本专利技术实施例1得到的产物的核磁共振氢谱图(1H-NMR，500MHz,CDCl3)；图3为本专利技术实施例1得到的产物的核磁共振碳谱图(13C-NMR，500MHz,CDCl3)；图4为本专利技术实施例得到的产物的质谱。图1中，3068cm-1附近的中等强度的吸收峰为苯环上的的伸缩振动吸收峰；1624cm-1、1579cm-1、1497cm-1、1414cm-1处的四个强度不一的吸收峰为苯环骨架的振动吸收峰，这些峰的存在说明有的存在。814cm-1和872cm-1处的强吸收峰是苯环结构中1，2，4-三取代的特征峰。3420cm-1处中等强度的吸收峰为N-H伸缩振动特征峰，650～900cm-1处的吸收峰为N-H的面外弯曲振动吸收峰、1263cm-1处的吸收峰为苯环上C-N的伸缩振动特征峰，说明苯环上有-NH2的存在。以上红外光谱与目标产物的结构特征吻合。图2中，处于δ＝7.12ppm及7.03ppm的两组双重峰和δ＝6.63ppm的三重峰是苯环上邻对位三取代氢的特征峰，其强度比为1:1:1，代表3个氢核，即分子式中含处于δ＝3.71ppm的单峰是-NH2中氢的特征峰。以上氢谱与目标产物的结构特征吻合。图3中，152.3ppm、133.8ppm、127.4ppm、118.5ppm、117.7ppm和108.8ppm分别是2号位、1号位、5号位、3号位、6号位和4号位的碳原子峰，与目标产物的结构特征吻合。图4中，m/z＝189是的分子离子峰。m/z＝80说明有碎片存在，m/z＝83说明有碎片存在，m/z＝94说明有碎片存在，m/z＝110说明有碎片存在，m/z＝160说明有碎片存在。以上分子离子峰及碎片与目标产物的结构特征吻合。以上综合分析表明，所得产品即为4-溴-2-氟苯胺。实施例2一种4-溴-2-氟苯胺的选择性合成方法，包括以下步骤：1)合成：向250mL三口烧瓶中加入4.2g(0.022mol)四乙基溴化铵、22.2g(0.20mol)邻氟苯胺和50mL二氯甲烷，搅拌至全部溶解，在控制温度低于30℃的条件下，缓慢滴加33.6g(0.21mol)溴素，约30～60min滴完，之后将物料温度升至回流(约40℃)反应约2.5h；2)后处理：冷却至室温，过滤，滤饼用20×2mL的二氯甲烷洗涤两次，随后将滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑溴‑2‑氟苯胺的选择性合成方法，具体地说是一种用就地生成的过溴型季铵盐溴化邻氟苯胺生产4‑溴‑2‑氟苯胺的方法，其工艺过程是：将季铵盐、邻氟苯胺和溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解，在控制温度低于30℃的条件下，缓慢滴加溴素，约30～60min滴完，之后将物料温度升至40℃左右反应约2.5h，冷却至室温，过滤，滤饼用溶剂洗涤两次，随后将滤饼分散于溶剂中，再加10％的氢氧化钠溶液中和至pH＝7～8，静置分出水相，有机相用去离子水洗涤两次后蒸出溶剂得4‑溴‑2‑氟苯胺。

【技术特征摘要】
1.一种4-溴-2-氟苯胺的选择性合成方法，具体地说是一种用就地生成的过溴型季铵盐溴化邻氟苯胺生产4-溴-2-氟苯胺的方法，其工艺过程是：将季铵盐、邻氟苯胺和溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解，在控制温度低于30℃的条件下，缓慢滴加溴素，约30～60min滴完，之后将物料温度升至40℃左右反应约2.5h，冷却至室温，过滤，滤饼用溶剂洗涤两次，随后将滤饼分散于溶剂中，再加10％的氢氧化钠溶液中和至pH＝7～8，静置分出水相，有机相用去离子水洗涤两次后蒸出溶剂得4-溴-2-氟苯胺。2.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐林生，侯小敏，徐基海，杜玉莹，朱鑫，王少娟，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：山东,37