新型吲哚-2,3-二酮-3-肟衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及新型吲哚－２，３－二酮－３－肟衍生物，它能够拮抗如谷氨酸的兴奋性氨基酸的作用。本发明专利技术具体涉及新型吲哚－２，３－二酮－３－肟衍生物可用通式（Ⅰ）描述，其中Ｒ↑［３］代表“Ｈｅｔ”，或式（Ⅱ）的基团，这里“Ｈｅｔ”代表饱和或不饱和４－７元单环，杂环，并且至少一个Ｒ↑［３１］，Ｒ↑［３２］和Ｒ↑［３３］独立地是氢，烷基或羟烷基，且至少一个Ｒ↑［３１］，Ｒ↑［３２］和Ｒ↑［３３］独立地是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［３４］，这里的Ｒ↑［３４］是羟基，羧基，烷氧基羰基，链烯基氧羰基，链炔基氧羰基，环烷氧基羰基，环烷基烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，ＣＯＮＲ↑［３５］Ｒ↑［３６］，或“Ｈｅｔ”；这里的ｎ是０，１，２或３；而且Ｒ↑［５］代表苯基，萘基，噻吩基，或吡啶基，所有这些都可被取代。“Ａ”代表与苯环在标记“ａ”和“ｂ”位置稠合的５－７元环，并通过以下两价基团形成：ａ－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ｂ；ａ－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ｂ；ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ｂ；ａ－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ｂ；ａ－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ｂ；ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ｂ；ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ｂ；ａ－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ｂ；ａ－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ｂ；ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ｂ；ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ｂ；或ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ｂ；这里Ｒ↑［６］是氢，烷基或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ；或其药学可接受盐。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二酮－3－肟衍生物的制作方法
本专利技术涉及新型吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物，它能够拮抗如谷氨酸的兴奋性氨基酸。本专利技术还涉及制备本专利技术化学化合物的方法，包含该化学化合物的药物组合物，以及用其治疗的方法。
技术介绍
神经递质引起的过度兴奋会造成神经元的退化和死亡。人们认为这种退化一部分是通过兴奋性氨基酸(EAA)如谷氨酸和天冬氨酸在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体以及红藻氨酸受体的兴奋毒性作用而引起的。这种兴奋毒性在脑血管失调中与神经元的缺损有关，例如许多病况所导致的脑局部缺血或脑梗塞，所述病况诸如血栓栓塞或出血发作，脑血管痉挛，低血糖，心博停止，癫痫持续状态，产期窒息，如近于溺水、肺外科和脑创伤导致的缺氧，以及山黧豆中毒，阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏症。因此，能够阻断兴奋性氨基酸受体的化合物就被考虑用来治疗上述失调和疾病，还有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，精神分裂症，帕金森氏综合症，癫痫，焦虑症，疼痛和药瘾。专利技术概述本专利技术一个目的是提供新型吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物，它是兴奋性氨基酸拮抗剂，可用来治疗哺乳动物包括人类能对兴奋性氨基酸受体拮抗剂产生应答的失调或疾病。因此，第一方面，本专利技术提供如权利要求1所述新型吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物。另一方面，本专利技术涉及所专利技术化学化合物用于生产药物组合物的用途。第三方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含治疗上有效量的本专利技术化学化合物和药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。第四方面，本专利技术涉及本专利技术化学化合物用于生产药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗哺乳动物包括人类的失调或疾病，所述失调或疾病可对谷氨酸和/或天冬氨酸受体拮抗剂产生应答。在这方面具体言之，本专利技术涉及本专利技术化学化合物用于生产药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗以下病况脑血管病，山黧豆中毒，阿尔茨海默氏症，亨廷顿氏症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，精神分裂症，帕金森氏综合症，癫痫，焦虑症，疼痛和药瘾。第五方面，本专利技术提供一种治疗存活动物包括人类失调或疾病的方法，其中失调或疾病可对兴奋性氨基酸受体拮抗剂产生应答，该方法包括向存活动物体包括人体以其需要的有效量的本专利技术化学化合物给药。在这方面具体言之，本专利技术提供一种治疗以下病况的方法，亦即脑血管病，山黧豆中毒，阿尔茨海默氏症，亨廷顿氏症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，精神分裂症，帕金森氏综合症，癫痫，焦虑症，疼痛和药瘾。第六方面，本专利技术涉及本专利技术化学化合物在治疗动物包括人类失调或疾病的方法中的用途，其中失调或疾病可对谷氨酸和/或天冬氨酸受体拮抗剂产生应答，所述方法包括向存活动物体包括人体以其需要的有效量的本专利技术化学化合物给药。在这方面具体言之，本专利技术涉及本专利技术化学化合物在以下病况的治疗方法中的用途，亦即脑血管病，山黧豆中毒，阿尔茨海默氏症，亨廷顿氏症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，精神分裂症，帕金森氏综合症，癫痫，焦虑症，疼痛和药瘾。第七方面，本专利技术提供一种本专利技术化学化合物的制备方法。本领域技术人员在下文中将对本专利技术其他目的更加明了。专利技术详述吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物第一方面，本专利技术提供一种新型吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物。该新型吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物可用通式(I)表达 其中R1代表氢，烷基或苄基；R3代表“Het”，或下式表示的基 其中“Het”代表饱和或不饱和4-7元单环，杂环，该环可用取代基一次或多次取代或不取代，取代基选自卤原子，烷基，烷氧基和氧；并且至少一个R31，R32和R33独立地是氢，烷基或羟烷基，且至少一个R31，R32或R33独立地是(CH2)nR34；这里的R34是羟基，羧基，烷氧基羰基，链烯基氧羰基，链炔基氧羰基，环烷氧基羰基，环烷基烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，CONR35R36，或“Het”；这里的R35和R36是氢，烷基，链烯基，链炔基，羟烷基，环烷基，芳基，芳烷基，或(CH2)n-R37；这里的R37是羟基，羧基，烷氧基羰基，链烯氧羰基，链炔氧羰基，环烷氧基羰基，环烷基烷氧基羰基，芳氧基羰基，或芳烷氧基羰基；或R35和R36和与它们相连的氮原子一起形成饱和的5-6元杂环，可选地含有一个另外的N或O原子；并且“Het”定义同上；和n是0，1，2或3；而且R5代表苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，所有这些都可一次或多次用取代基取代，取代基选自卤原子，CF3，NO2，氨基，烷基，烷氧基，苯基和SO2NR51R52， 这里的R51和R52独立地是氢或烷基，或R51和R52和与它们相连的氮原子一起形成饱和的4-7元单环，杂环，可选地含有一个另外的N或O原子；和“A”代表与苯环在标记“a”和“b”位置稠合的5-7元环，并通过以下两价基团形成a-NR6-CH2-CH2-b；a-CH2-NR6-CH2-b；a-CH2-CH2-NR6-b；a-NR6-CH2-CH2-CH2-b；a-CH2-NR6-CH2-CH2-b；a-CH2-CH2-NR6-CH2-b；a-CH2-CH2-CH2-NR6-b；a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b；a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b；a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b；a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b；或a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b；这里R6是氢，烷基或CH2CH2OH；或其药学可接受盐。在更优选的实施方案中，新型吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物可用上述通式(I)表达，但其中的“Het”是通式(VI)代表的内酯环 其中m是1，2，3或4；和在另一个优选实施方案中，新型吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物可用通式(II)表达 其中R1代表氢，烷基或苄基；“Het”代表饱和或不饱和4-7元单环，杂环，该环可选地用取代基一次或多次取代，取代基选自卤原子，烷基，烷氧基和氧；n是0，1，2或3；R5代表苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，所有这些都可一次或多次用取代基取代，取代基选自卤原子，CF3，NO2，氨基，烷基，烷氧基，苯基和SO2NR51R52，这里的R51和R52独立地是氢或烷基，或R51和R52和与它们相连的氮原子一起形成饱和的4-7元单环，杂环，可选地含有一个另外的N或O原子；和“A”代表与苯环在标记“a”和“b”位置稠合的5-7元环，并通过以下两价基团形成a-NR6-CH2-CH2-b；a-CH2-NR6-CH2-b；a-CH2-CH2-NR6-b；a-NR6-CH2-CH2-CH2-b；a-CH2-NR6-CH2-CH2-b；a-CH2-CH2-NR6-CH2-b；a-CH2-CH2-CH2-NR6-b；a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b；a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b；a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b；a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b；或a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b；这里R6是氢，烷基或CH2CH2OH。在更优选的实施方案中，上述新型吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物可用通式(II)表达，其中n是0，1或2；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学化合物，以通式（Ⅰ）代表： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］代表氢，烷基或苄基； Ｒ↑［３］代表“Ｈｅｔ”，或下式表示的基团， ＊＊＊ 其中 “Ｈｅｔ”代表饱和或不饱和４－７元单环，杂环，该环可用取代基一次或多次取代或不取代，取代基选自卤原子，烷基，烷氧基和氧；并且 至少一个Ｒ↑［３１］，Ｒ↑［３２］和Ｒ↑［３３］独立地是氢，烷基或羟烷基，且 至少一个Ｒ↑［３１］，Ｒ↑［３２］或Ｒ↑［３３］独立地是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［３４］； 这里的Ｒ↑［３４］是羟基，羧基，烷氧基羰基，链烯基氧羰基，链炔基氧羰基，环烷氧基羰基，环烷基烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，ＣＯＮＲ↑［３５］Ｒ↑［３６］，或“Ｈｅｔ”； 这里的Ｒ↑［３５］和Ｒ↑［３６］是氢，烷基，链烯基，链炔基，羟烷基，环烷基，芳基，芳烷基，或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［３７］； 这里的Ｒ↑［３７］是羟基，羧基，烷氧基羰基，链烯氧羰基，链炔氧羰基，环烷氧基羰基，环烷基烷氧基羰基，芳氧基羰基，或芳烷氧基羰基；或 Ｒ↑［３５］和Ｒ↑［３６］和与它们相连的氮原子一起形成饱和的５－６元杂环，可选地含有一个另外的Ｎ或Ｏ原子；并且“Ｈｅｔ”限定同上；和 ｎ是０，１，２或３；而且 Ｒ↑［５］代表苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，所有这些都可一次或多次用取代基取代，取代基选自卤原子，ＣＦ↓［３］，ＮＯ↓［２］，氨基，烷基，烷氧基，苯基和ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５１］Ｒ↑［５２］， 这里的Ｒ↑［５１］和Ｒ↑［５２］独立地是氢或烷基，或Ｒ↑［５１］和Ｒ↑［５２］和与它们相连的氮原子一起形成饱和的４－７元单环，杂环，可选地含有一个另外的Ｎ或Ｏ原子；和 “Ａ”代表与苯环在标记“ａ”和“ｂ”位置稠合的５－７元环， 并通过以下两价基团形成： ａ－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ｂ； ａ－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ｂ； ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ｂ； ａ－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ｂ； ａ－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ｂ； ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ｂ； ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］－ｂ； ａ－ＮＲ↑［６］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ｂ； ａ－...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：F维特耶恩，J德莱耶尔，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]