具有抗螺杆菌活性的乳链菌素合用甘油单月桂酸酯制造技术

本发明专利技术公开的是以乳链菌素和ＧＭＬ作为杀灭螺杆菌的活性成分的组合物，以及使用ＧＭＬ／乳链菌素组合物根除螺杆菌定居和治疗螺杆菌感染的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及主要由含羊毛硫氨酸的细菌素-乳链菌素，配以甘油单月桂酸酯组成的组合物，及该组合物在治疗螺杆菌类细菌感染上的应用。专利技术的背景和概述很多涉及GML或乳链菌素抗微生物活性的科学文献都讨论到它们在无螯合剂或其它增效剂存在下有抗革兰氏阳性菌的活性而无抗革兰氏阴性菌的活性。甘油单月桂酸酯(GML)也称作甘油一月桂酸酯，是甘油的月桂酸酯。它用作表面活性剂、防腐剂和化妆品中的去脂剂和化妆清洁剂，作为食品防腐剂仅被有限地应用。GML被美国食品药物管理局(FDA)认可为安全的。联邦管理法规(CFR)第21章第184部分在那些被确认为GRAS(一般认为安全)的化合物中包括单酸甘油酯。CFR第21章184.1505节进一步叙述了单酸甘油酯(包括GML)符合食品化学品药典的规格，可用于食品，除了现行有益的制造实践外别无限制。GML和其它天然存在或合成的单酸甘油酯(包括饱和或不饱和脂肪酸)对革兰氏阳性菌有活性〔Kabara，J.J.，1986.Dietary lipids as anticariogenic agents.J.Environ.Pathol.Toxicol.Oncol.687-113〕，但一般认为对革兰氏阴性菌无活性〔Schlievert，et al.，1992.Effect of glycerol monolaurate on bacterial growth andtoxin production.Antimicrob.Ag.Chemother.36626-631.〕。其它多元醇(如糖)的脂肪酸酯据报告对革兰氏阳性菌也有抗微生物活性〔Conley，A.J. & J.J.Kabara，1973.Antimicrobial action of esters of polyhydricalcohols.Antimicrob.Ag.Chemother.4501-506〕。有人报告，在增效剂如螯合剂的存在下，这些化合物中有些化合物(包括GML)对革兰氏阴性菌的一些常见菌种(如大肠杆菌和其它肠杆菌科菌及绿脓杆菌)具有抑制作用，而在无增效剂存在下，这些菌种是不受这类酯的影响的〔Shibasaki，I.& Kato，1978.Combined effects on antibacterial activity of fatty acids and their estersagainst Gram-negative bacteria.In Kabara，J.J.ed.Symposium on thePhatmacological Effect of Lipids.The American Oil Chemists′Society Champaign，Illinois，pp 15-24.〕。这些作者还报告了在存在柠檬酸盐作为螯合剂时GML对水中培养的大肠杆菌的杀菌活性。授予Kato等的美国专利No.4,485,029揭示了甘油单月桂酸酯合用一种或几种抗微生物剂(如对羟基苯甲酸酯)及任意的一种有机表面活性剂，在接触透镜清洁、消毒、防腐用组合物中的应用。Kato等并未揭示GML组合物可用于治疗革兰氏阴性菌感染，也未揭示GML可与含如乳链菌素这样的细菌素的羊毛硫氨酸合用。GML用作抗革兰氏阴性病原体(其终宿主为哺乳动物)的抗微生物剂不加增效剂时的应用，以前没有被证实过。GML是高度亲脂性的，在水中难溶。因此，其抗微生物活性的研究一般被迫使用乙醇浓提物，这在某些药理学应用上是不能接受的。乳链菌素是具有抗微生物性质的多肽，由自然界各种乳链球菌的菌株产生。乳链菌素被用作食物防腐剂，以抑制细菌生长和某些种类革兰氏阳性芽胞杆菌的芽孢出芽。乳链菌素被发现以低浓度天然存在于牛乳和乳酪中，据信对人是完全无毒和无变态反应性的。乳链菌素作为在经巴氏消毒的乳酪涂抹食品、经巴氏消毒的混合乳酪涂抹食品、及经巴氏消毒的乳酪涂抹食品或经巴氏消毒的混合乳酪涂抹食品与水果、蔬菜或肉类中的之间食物成分，被FDA认为是安全的。由于是多肽，一旦进入小肠，保留在食物中的乳链菌素的任何残基即被迅速消化。虽然现有技术教导，乳链菌素对革兰氏阴性菌无效，只对非常有限的革兰氏阳性菌有效，但是，含乳链菌素的组合物，特别是与各种非杀菌剂合用，被证明对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有高度活性(美国专利No.5,135,910；5,217,950和5,260,271)。最近，有人描述了乳链菌素在螯合剂存在下对另外的革兰氏阴性菌包括螺杆菌属的丝幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的杀菌活性(美国专利No.5,304,540和5,334,582)。共同转让的美国专利4,980,163；5,135,910；5,217,950；5,260,271；5,334,582和5,304,540公开了表面活性剂(包括甘油酯)作为含羊毛硫氨酸的细菌素的杀菌活性增效剂。例如，美国专利No.5,135,910；5,217,950和5,260,271公开了甘油一月桂酸酯或一油酸酯与含羊毛硫氨酸的细菌素如乳链菌素合用，在杀灭革兰氏阳性菌中的无乳链球菌和单核细胞增多性李司忒氏菌(Listeria monocytogenes)上是有效的。美国专利No.4,980,163公开了甘油一酯与溶葡萄菌素、含羊毛硫氨酸的细菌素如乳链菌素和螯合剂EDTA合用，增强组合物对金黄色葡萄球菌和无乳链球菌的杀菌活性。美国专利4,980,163；5,135,910；5,217,950；和5,260,271中没有提示乳链菌素和甘油酯组合物对革兰氏阴性菌(如螺杆菌属)会有活性。很多胃肠道病原体是革兰氏阴性菌。鉴于现有技术的教导，可以预想到GML或表面活性剂单独对这些微生物无活性。这种病原体的例子是幽门螺杆菌(在现有技术中也鉴定为幽门弯曲杆菌(Campylobacter pylori)，一种定居(colonize)胃粘膜的微需氧的革兰氏阴性杆菌。这是一种非常独特的微生物，因为它在人胃的不适宜生存的酸性环境中生长〔Hazell，et al.，1986.Campylobacter pyloris and gastritisassociation with intracellular spaces and adaptation to an environment of mucus asinportant factors in colonization of the gastric epithelium.J.Infect.Dis.153658-663〕。螺杆菌属的其他种感染各种哺乳动物的胃。现已确定，各种胃肠道疾病(包括胃炎、溃疡和某些胃肠道癌症)的发病机理与幽门螺杆菌有关，这一发现彻底改革了治疗这些常见病的方法〔Marshall，1988.The Campylobacter pylori story.Scand.J.Gastroenterol.146(Suppl.)58-66；Glise，1990.Epidemiology in peptic ulcer disesse.Current status and future aspects.Scand.J.Gastroenterol本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，主要由在无螯合剂存在下有效量的ＧＭＬ、有效量的乳链菌素和药学上可接受的载体组成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P布莱克本，BP戈尔茨坦，DJ库克，
申请(专利权)人：AMBI股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]