吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物及其制备方法与在制药中的应用。该类衍生物是新发现的具有全新结构的抗肿瘤化合物，该化合物的结构如通式I所示，具有明显抗肿瘤活性。本发明专利技术还提供了该吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一类新型吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物及其制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
螺吲哚酮骨架作为天然产物和活性分子的优势骨架，受到了有机合成和药物化学研究人员的广泛关注。目前，已经报道了多样性的螺吲哚酮类化合物，并发现具有广泛的药理活性，如孕激素受体调节剂(JayE.Wrobeletal，Design,Synthesis,andSARofNewPyrrole-OxindoleProgesteroneReceptorModulatorsLeadingto5-(7-Fluoro-3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(WAY-255348),J.Med.Chem.2008,51:1861-1873)、抗艾滋病(SinghRK.etal,Rhodium(II)acetate-catalyzedstereoselectivesynthesis,SARandanti-HIVactivityofnoveloxindolesbearingcyclopropanering,Eur.J.Med.Chem.2011,46:1181-1188)、抗肿瘤(WO2008055812A1)、抗结核病(Waldmann,H.etal,Identificationofthiazolidinonesspiro-fusedtoindolin-2-onesaspotentandselectiveinhibitorsoftheMycobacteriumtuberculosisproteintyrosinephosphataseB,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2010,49:5902-5905)、抗疟疾(Diagana,T.T.etal,Spiroindolones,apotentcompoundclassforthetreatmentofmalaria,Science2010,329:1175-1180)和MDM2抑制剂(Wang,S.etal,Structure-baseddesignofpotentnon-peptideMDM2inhibitors,J.Am.Chem.Soc.2005,127:10130-10131)等。本专利技术人的前期研究，构建了一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，并发现其具有很好的体外抗肿瘤活性(申请号：CN201410233972.5；公布号CN103992334A，DOI:10.1021/acs.orglett.6b00155)。在此研究基础上，我们进一步构建了一类新型吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，较前期研究成果相比，这些衍生物具有全新的骨架结构，并可以通过控制有机催化剂的构型得到d-型或l-型的异构体；而且这类衍生物具有较强的抗肿瘤活性，可以进行抗肿瘤药物的开发。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有全新骨架结构的吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，本专利技术的另一目的是提供该类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物的制备方法，本专利技术的第三目的是提供该类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物的应用。本专利技术的第一方面，是提供一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体，以及d-型或l-型异构体，所述的化合物的结构如通式I所示：其中，R1表示：苯环上的各种取代基；其中苯环上的取代基可以是单取代，也可以是多取代，取代基团表示：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基。优选R1表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基。R2表示：各种芳环取代基团。芳环可以为苯环或取代苯环，也可以为各种杂环如呋喃、噻吩、吡啶等。芳环上可以含有各种取代基团，如氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基等；优选R2表示下列基团：苯环、卤素单取代或双取代的苯环、烷氧基取代的苯环。R3表示：各种芳环，芳环可以为苯环或取代苯环，也可以为各种杂环，如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶等；芳环上可以含的取代基团为氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基；优选R3表示下列基团：苯环、卤素单取代或双取代的苯环、烷基或烷氧基取代的苯环、呋喃。R4表示：硝基、氨基或者酰胺基团；优选NO2或NH2。R5表示：氢或低级烷基或低级羰基侧链；优选H或Ac。所述的“低级环烷基”是指含3至7个碳的环，其它所述的“低级”取代基是指相应的脂肪烃基是直链或支链的、饱和的、并且含1至6个碳原子。上述吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物可以为其消旋体，也可以为其d-型或l-型异构体。经试验抗肿瘤效果较好的本专利技术的优选化合物各基团的组合详见表1，核磁、质谱等数据见表2。表1本专利技术部分优选化合物的化学结构专利技术的第二方面，是提供了上述的一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体的制备方法。本专利技术的化合物的反应流程如下：目标化合物的制备:a)中间体II的制备参照文献报道的方法(AdvancedSynthesis&Catalysis2013,355:829-835)。将硝基甲烷(7.2mL,0.134mol)、取代的苯甲醛(原料I,0.022mol)和醋酸铵(0.20g，2.6mmol)加入到80mL的乙酸中，并在100℃下反应10h。反应完全后，蒸干溶剂，残留物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:3)，得到中间体II。b)中间体III的制备参照文献报道的方法(AdvancedSynthesis&Catalysis2013,355:829-835)。在50mL的二氯甲烷中，加入中间体II(14.0mmol)、乙酰氯(2.1mL,29.6mmol)和无水三氯化铁(4.64g,28.6mmol)，室温下反应3h。反应完全后，蒸干溶剂，残留物柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1)，得到中间体III。c)中间体V的制备在氮气保护下，将中间体III、中间体IV、三乙胺加入到二氯甲烷中，并室温搅拌反应，反应完全后，蒸干溶剂，柱层析纯化，DCM:MeOH＝100:1，得到中间体V。d)目标化合物VIII的制备在二氯甲烷中，依次加入催化剂VII、中间体V、中间体VI，室温下搅拌12h，反应完全后，蒸干溶剂，残留物经柱层析纯化，洗脱剂为DCM，得到目标产物VIII；所述的催化剂VII为一种氨基硫脲类双功能催化剂，CAS号为1448608-06-7，但催化剂并不局限于这一种，也可以为其他的双功能催化剂(分子结构中同时含有氨基(伯胺、仲胺或叔胺)、硫脲或脲基团，代表性催化剂如下式所示，本专利技术专利以VII为例说明)。e)目标化合物IX的制备在异丙醇中，加入化合物VIII、锌粉、盐酸和醋酸，在室温下反应完全后，柱层析纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d‑型或l‑型异构体，其特征在于，该化合物的结构如通式I所示：其中R1表示：苯环上的各种取代基；其中苯环上的取代基可以是单取代，也可以是多取代，取代基团表示：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基；R2表示：各种芳环取代基团，芳环为苯环、取代苯环或者各种杂环；取代苯环上的取代基为氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基；R2中的各种杂环为吡咯、呋喃、噻吩、吡啶；R3表示：各种芳环取代基团，芳环为苯环、取代苯环或者各种杂环；取代苯环上的取代基为氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基；R3中的各种杂环为呋喃、噻吩、吡咯、吡啶；R4表示：硝基、氨基或酰胺基团；R5表示：氢或低级烷基或低级羰基侧链；所述的“低级环烷基”是指含3至7个碳的环，其它所述的“低级”取代基是指相应的脂肪烃基是直链或支链的、饱和的、并且含1至6个碳原子。...

【技术特征摘要】
1.一种吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，其特征在于，该化合物的结构如通式I所示：其中R1表示：苯环上的各种取代基；其中苯环上的取代基可以是单取代，也可以是多取代，取代基团表示：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基；R2表示：各种芳环取代基团，芳环为苯环、取代苯环或者各种杂环；取代苯环上的取代基为氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基；R2中的各种杂环为吡咯、呋喃、噻吩、吡啶；R3表示：各种芳环取代基团，芳环为苯环、取代苯环或者各种杂环；取代苯环上的取代基为氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基；R3中的各种杂环为呋喃、噻吩、吡咯、吡啶；R4表示：硝基、氨基或酰胺基团；R5表示：氢或低级烷基或低级羰基侧链；所述的“低级环烷基”是指含3至7个碳的环，其它所述的“低级”取代基是指相应的脂肪烃基是直链或支链的、饱和的、并且含1至6个碳原子。2.根据权利要求1所述的一种吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，其特征在于，R1表示：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基。3.根据权利要求1或2所述的一种吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，其特征在于，R2表示：苯环、卤素单取代或双取代的苯环、烷氧基取代的苯环。4.根据权利要求1或2所述的一种吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，其特征在于，R3表示：苯环、卤素单取代或双取代的苯环、烷基或烷氧基取代的苯环、呋喃。5.根据权利要求1或2所述的一种吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，其特征在于，R4表示NO2或NH2。6.根据权利要求1或2所述的一种吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包...

【专利技术属性】
技术研发人员：王胜正，过忠杰，刘雪英，陈卫平，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61