本发明专利技术涉及从６－Ｘ－取代甲基－４－羟基－四氢－吡喃－２－酮制备（４－羟基－６－氧－四氢吡喃－２－基）乙腈的方法，其中，Ｘ代表离去基团，所述方法通过将６－Ｘ－取代甲基－４－羟基－四氢－吡喃－２－酮与氰离子在水中反应以及随后将ｐＨ降低至０至５之间来实现。（４－羟基－６－氧－四氢吡喃－２－基）乙腈和可从（４－羟基－６－氧－四氢吡喃－２－基）乙腈得到的其它化合物适合用于制备药物制剂，更特别地，用于制备斯达汀，更特别地，用于制备阿托伐他汀或其盐，例如其钙盐。本发明专利技术还涉及（４－羟基－６－氧－四氢吡喃－２－基）乙腈和可从其得到的其它化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备如结构式1所示的化合物的方法。 上述化合物适于在若干种药物活性成分的制备中作为中间产物，特别是制备HMG-CoA还原酶抑制剂时，更特别地，制备斯达汀(statin)时，例如制备阿托伐他汀(Atorvastatin)时，如A.Kleemann，J.Engel；pharmaceutical substances，synthesis，patents，applications 4thedition，2001Georg Thieme Verlag，p.146-150中所述。根据本专利技术，如结构式1所示的化合物是通过将如结构式2所示的化合物与氰离子在水中反应，以及随后将pH降低至0至5之间来制备的， 其中，X代表离去基团。与已知的关于阿托伐他汀的方法相比较，本专利技术的方法更为容易，而且该方法还是高效而经济的。本方法的优点例如是，其易于放大进行规模化生产，而不需要例如超低温或危险试剂，例如金属有机物和烷基硼烷。可被用于本反应的离去基团X包括，例如，卤素，特别是Cl、Br、I；磺酸酯基团，特别是甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)或苯磺酸基团，其中每一个都可以可选地被硝基或卤素基团取代；酰氧基，特别是乙酰氧基或苯甲酰氧基。考虑到实际应用的原因，X优选代表Cl。就上述反应而言，氰离子可以，例如，以氰化盐的形式被加入到反应中去，或者作为HCN和碱的组合的形式加入。原则上，技术人员已知的所有氰化盐都可使用。氰化盐的例子包括以碱金属作为阳离子的氰化盐，例如氰化钠、氰化钾或氰化锂；带有较大阳离子的氰化盐，例如四丁基氰化铵或四丁基氰化膦。就商业用途而言，氰化钠或氰化钾是优选的。优选地，氰离子的浓度为至少1摩尔每升，更优选为至少5摩尔每升，最优选为至少10摩尔每升。氰离子的浓度优选为尽可能的高。反应温度原则上并无严格要求，例如温度可选在0至100℃之间，优选在30至70℃之间，更优选在40-60℃之间。将pH降低至0至5之间，优选为2至4之间的过程可按照本身已知的手段来进行，例如通过加入酸，优选为强酸，例如pKa＜4的，优选为pKa＜2。如果需要的话，在降低pH之前，可以通过用氧化剂氧化来去除过量的氰离子，例如用氯、次氯酸盐或H2O2，例如，如US 3,617,567中所述。在本专利技术的一种不同的实施方式中，在结构式2的化合物与氰离子反应之前，可以首先用碱对其进行处理。这两个反应步骤可在同样的反应容器中进行。在结构式2的化合物转化为结构式1的化合物的过程中，对碱的选择原则上并无严格要求，其或与HCN组合使用或在与氰离子反应之前使用。可适用的碱的例子包括碱(土)金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱(土)金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸镁，NH4OH或N(烷基)4OH，醇化物，NH3或N(烷基)3以及羧酸盐。所述的碱优选以相对于结构式2的化合物0.3至3之间的摩尔比来使用，更优选地，摩尔比在0.5至1.5之间，最优选地，摩尔比在0.9至1.1之间。如果先用碱来处理结构式2的化合物，氰离子总量和结构式2的化合物的总量的摩尔比优选在0.5至10之间，更优选在1至5之间，最优选在1.5至2.5之间。如果不是先用碱来处理结构式2的化合物的情况下，氰离子总量和结构式2的化合物的总量的摩尔比优选在1至11之间，更优选在2至6之间，最优选在2.5至3.5摩尔当量之间。可用合适的还原剂对结构式1的化合物进行还原，形成相应的如结构式3所示的化合物 还原剂可选自通常已知可用于将腈还原为胺的还原剂的组。还原剂的例子包括氢化物还原剂，例如dibalH(二异丁基氢化铝)；氢还原剂，例如Raney镍与H2，Rh/Al2O3/NH2或Pd(OH)2与H2。如结构式2所示的化合物(其中X代表离去基团)，该化合物可以通过乙醛和在2位上被X取代的醛(其中X如上文定义)的醇醛缩合以及形成的如结构式4所示的化合物(其中X如上文定义)随后与氧化剂的反应来制备，所述缩合在醛缩酶存在的情况下进行，例如如US 5,795,749所述。 优选地，用于制备如结构式4所示的化合物的醇醛缩合中，羰基浓度——醛、2位被取代的醛以及醛和2位被取代的醛之间反应形成的中间产物(4位被取代-3-羟基正丁醛中间产物)的总浓度——在每升反应混合物中0.1至5摩尔之间，更优选地，在每升反应混合物中0.6至4摩尔之间。对反应温度和pH都无严格要求，对它们的选择取决于底物。优选地，反应在液相进行。反应可以在例如反应温度为-5至45℃之间和pH在5.5至9之间进行，优选为0至10℃之间，pH 6至8之间。反应优选在或多或少恒定的pH下进行，其中用到例如缓冲液或自动滴定。可以使用的缓冲液例如碳酸氢钠或碳酸氢钾、磷酸钠或磷酸钾、三乙醇胺/HCl、双-tris-丙烷/HCl和HEPES/KOH。优选地，使用碳酸氢钾或碳酸氢钠缓冲液，例如浓度在每升反应混合物20至400mmol之间的。醛的总量和2位被取代的醛的总量之间的摩尔比并非十分严格，其优选在1.5∶1和4∶1之间，特别地，在1.8∶1和2.2∶1之间。优选地，使用的醛缩酶是2-去氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA，EC4.1.2.4)或其突变体，更优选地为来自Escherichia coli的DERA或其突变体。对使用的DERA的量并无严格要求，其取决于例如所用的反应物、反应物浓度、想要的反应速率、想要的反应持续时间以及其它经济因素。使用的DERA的量在例如50至5000U/mmol被取代的或未被取代的醛之间。1U(单位)是对酶活性的量度，其对应于37℃下每分钟1μmol 2-去氧核糖-5-磷酸的转化。本专利技术的方法是特别有好处的，因为从简单的醛来制备结构式2的化合物以及随后的将结构式2的化合物转化为结构式1的化合物的过程都可在水中进行。用水作为溶剂对本领域的技术人员来说是已知有很多优点的，例如，水便宜，到处都可以获得，并且是对环境无危害的溶剂。原则上，本领域技术人员已知的所有能用于将醇氧化为酮的氧化剂，都可在对结构式4的化合物进行的氧化中被用作氧化剂。此类氧化剂的例子包括Br2、Cl2、NaClO、NiO4、CrO3和过氧化物，例如H2O2。结构式1的化合物或结构式3的化合物随后可转化为结构式6的化合物， 其中，R1代表CN或CH2NH2，R2、R3和R4每一个都独立地代表具有例如1至12个C原子的烷基，优选为1至6个C原子；具有例如1至12个C原子的烯基，优选为1至6个C原子；具有例如3至7个C原子的环烷基；具有例如3至7个C原子的环烯基；具有例如6至10个C原子的芳基或具有例如7至12个C原子的芳烷基；R2、R3和R4每一个都可被取代，其中，在酸催化剂存在的情况下，用合适的乙缩醛形成试剂，R2和R3可与将它们结合起来的C原子形成环，例如WO 02/06266中所述。R2、R3和R4上的取代基例如是卤素或具有例如1至10个C原子的碳氢基团，可选地，含有一个或多个杂原子，例如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。术语“烷基”指直链以及带支链的饱和碳氢链。其例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、己基和辛基。术语“烯基”指直链或带支链的不饱和的碳氢链，例如乙烯基、烯丙基以及异丁烯基。术语“环本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备如结构式１所示的化合物的方法＊＊＊（１）其中如结构式２所示的化合物＊＊＊（２）与氰离子在水中反应，并且，ｐＨ随后被降低至０至５之间，其中结构式２中Ｘ代表离去基团。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔米恩科，麦克尔沃尔波吉，维尔赫穆斯休伯图斯约瑟夫博伊斯坦，纳特斯卡斯里尼吉，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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