药学上有用的化合物制造技术

本发明专利技术涉及２－芳基吡唑并异喹啉及肉啉酮衍生物，其制备方法，其作为药物的用途，以及包括所述化合物的药物制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药学上有用的化合物，其制备方法、其作为药物的用途，以及包含它们的药物制剂。某些吡唑并异喹啉-3-酮从J.Chem.Soc.599(1959)(Hinton等)中已熟知。其作为药物的用途尚未讨论。某些吡唑并异喹啉-3-醇的合成及其抑制放射性配位体与苯并二氮杂受体结合的能力在J.Med.Chem.35,368(1992)(Allen等)中已有详细报导。某些其它吡唑并异喹啉-3-醇在Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao 1991,12,1620-1622(Qian Jian-hua等)中已经公开。这些讨论的化合物的药物用途都未提及。已发现2-芳基吡唑异喹啉及肉啉酮衍生物显现出抗过敏及抗炎活性。因此，首先本专利技术提供作为药物的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的衍生物 其中·B、D、E和G各自代表CH、CA或N，条件是B、D、E和G中不超过1个代表CA且B、D、E和G中不超过1个代表N；·X代表C=O,C=S,C=NR15,CR3R6或NR4；·Y代表N或N+R7或CR18；·Z代表OR8或O；·R1代表OH或C1-6烷基，或与R2或R5形成键；·R2代表H、C1-6烷基(可任选由苯基、COOR9、NR10R11、OR12或F取代)或C3-7环烷基、或与R1、R3或R4形成键；·R3代表H或与R2形成键；·R4代表C1-6烷基或与R2形成键；·R5代表与R1或R8的键；·R6代表H、C1-6烷基(可任选由苯基取代)、C3-7环烷基、苯基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、氰基或NR13R14；·R7代表C1-6烷基(可任选由苯基取代)或C3-7环烷基、两者都可由卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、NR16R17、COOH、COO(C1-6烷基)或氰基任选取代；·或者R6和R7一起代表C3-5亚烷基基，X和Y因此形成一个5-7元环；·R8代表H、C1-6烷基或与R5形成键；·R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17及R18独立代表C1-6烷基或H；·R13和R14独立为C1-6烷基、H或者与其相联的氮原子一起形成一个可任选含有另外的任选由C1-6烷基取代的氧原子或氮原子的3-7元饱和环；·Ar1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基，所有这些基团可任选由选自卤素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、COOH、COO(C1-6烷基)、由苯基取代的C1-6烷基、或苯基的一或多个取代基取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亚磺酰基可任选由氟取代；和·A代表卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中在R2、R6、R7上的苯基，或作为Ar1上的取代基的苯基可任选由C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；条件是(ⅰ)当X代表C=O、C=S或C=NR15时，则Y代表N；(ⅱ)当R4代表与R2的键时，则Y代表N+R7；(ⅲ)当Y代表N+R7时，则Z代表O-,R2代表与R3或R4的键，及R1和R5形成键；(ⅳ)当Y代表N时，则Z代表OR8；(ⅴ)当R1代表OH时，则X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8和R5代表与R8的键；(ⅵ)当R1代表烷基时，则R5代表与R8的键，Y代表N,R2不代表键，和X不代表NR4；(ⅶ)当R1代表与R2键时，则R5和R8形成一键，而且若X代表NR4时，则R4代表烷基；(ⅷ)当R6代表芳基、卤素、烷氧基、硫烷基时，则R2和R3形成键；(ⅸ)当Y代表N或N+R7且R2由NR10R11、OR12或F中的任一个取代时，则所述取代基及Y的环上氮原子不能与R2的相同碳原子相连；(ⅹ)当R7由NR16R17、OR12或卤素中的任何一个取代时，则所述取代基及Y的环上氮原子不能与R7的相同碳原子相连；(ⅹⅰ)当B、D、E和G中其一代表N时，则X不代表NR4；(ⅹⅱ)当Y代表CR18时，则X代表CR3R6；其进一步的条件是其中·当B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表氮、R1和R5形成键、R8代表H而R2和R3一起代表键时，则Ar1不代表未取代的苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。某些式(Ⅰ)化合物为新化合物。根据本专利技术进一步提供了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物 ·B、D、E和G各自代表CH、CA或N，条件是B、D、E和G中不超过1个代表CA且B、D、E和G中不起过一个代表N；·X代表C=O,C=S,C=NR15,CR3R6或NR4；·Y代表N或N+R7或CR18；·Z代表OR8或O；·R1代表OH或C1-6烷基，或与R2或R5形成键；·R2代表H、C1-6烷基(可任选由苯基、COOR9、NR10R11、OR12或F取代)或C3-7环烷基、或与R1、R3或R4形成键；·R3代表H或与R2形成键；·R4代表C1-6烷基或与R2形成键；·R5代表与R1或R8的键；·R6代表H、C1-6烷基(可任选由苯基取代)、C3-7环烷基、苯基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、氰基或NR13R14；·R7代表C1-6烷基(可任选由苯基取代)或C3-7环烷基、两者都可由卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、NR16R17、COOH、COO(C1-6烷基)或氰基任选取代；·或者R6和R7一起代表C3-5亚烷基，X和Y因此形成一个5-7元环；·R8代表H、C1-6烷基或与R5形成键；·R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17及R18独立代表C1-6烷基或H；·R13和R14独立为C1-6烷基、H或者与其相联的氮原子一起形成一个可任选含有另外的任选由C1-6烷基取代的氧原子或氮原子的3-7元饱和环；·Ar1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基，所有这些基团可任选由选自卤素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、COOH、COO(C1-6烷基)、由苯基取代的C1-6烷基、或苯基的一或多个取代基取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亚磺酰基可任选由氟取代；和·A代表卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中在R2、R6、R7上的苯基，或作为Ar1上的取代基的苯基可任选由C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；条件是(ⅰ)当X代表C=O、C=S或C=NR15时，则Y代表N；(ⅱ)当R4代表与R2的键时，则Y代表N+R7；(ⅲ)当Y代表N+R7时，则Z代表O-,R2代表与R3和R4的键，及R1和R5形成键；(ⅳ)当Y代表N时，则Z代表OR8；(ⅴ)当R1代表OH时，则X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R5代表与R8的键；(ⅵ)当R1代表烷基时，则R5代表与R8的键，Y代表N,R2不代表键，及X不代表NR4；(ⅶ)当R1代表与R2键时，则R5和R8形成键，而且若X代表NR4时，R4代表烷基；(ⅷ)当R6代表芳基、卤素、烷氧基、硫代烷基时，R2和R3形成键；(ⅸ)当Y代表N或N+R7而R2由NR10R11、OR12或F中的任一个取本文档来自技高网...

【技术保护点】
作为药物的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的衍生物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：.Ｂ、Ｄ、Ｅ和Ｇ各自代表ＣＨ、ＣＡ或Ｎ，条件是Ｂ、Ｄ、Ｅ和Ｇ中不超过１个代表ＣＡ且Ｂ、Ｄ、Ｅ和Ｇ中不超过１个代表Ｎ；.Ｘ代表Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ，Ｃ＝ＮＲ↑［１５］ ，ＣＲ↑［３］Ｒ↑［６］或ＮＲ↑［４］；.Ｙ代表Ｎ或Ｎ↑［＋］Ｒ↑［７］或ＣＲ↑［１８］；.Ｚ代表ＯＲ↑［８］或Ｏ；.Ｒ↑［１］代表ＯＨ或Ｃ↓［１－６］烷基，或与Ｒ↑［２］或Ｒ↑［５］形成键；.Ｒ↑［２］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６ ］烷基（可任选由苯基、ＣＯＯＲ↑［９］、ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、ＯＲ↑［１２］或Ｆ取代）或Ｃ↓［３－７］环烷基、或与Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］形成键；.Ｒ↑［３］代表Ｈ或与Ｒ↑［２］形成键；.Ｒ↑［４］代表Ｃ↓［１－６］ 烷基或与Ｒ↑［２］形成键；.Ｒ↑［５］代表与Ｒ↑［１］或Ｒ↑［８］的键；.Ｒ↑［６］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基（可任选由苯基取代）、Ｃ↓［３－７］环烷基、苯基、卤素、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基亚硫 酰基、氰基或ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］；.Ｒ↑［７］代表Ｃ↓［１－６］烷基（可任选由苯基取代）或Ｃ↓［３－７］环烷基、两者都可由卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基亚硫酰基、ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７ ］、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ↓［１－６］烷基）或氰基任选取代；.或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］一起代表Ｃ↓［３－５］亚烷基基，Ｘ和Ｙ因此形成一个５－７元环；.Ｒ↑［８］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或与Ｒ↑［５］形成键；.Ｒ↑［９］、Ｒ↑［ １０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］及Ｒ↑［１８］独立代表Ｃ↓［１－６］烷基或Ｈ；.Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］独立为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈ或者与其相联的氮原子一起形成一个可任选含有另外的任选由Ｃ↓ ［１－６］烷基取代的氧原子或氮原子的３－７元饱和环；.Ａｒ↑［１］代表苯基、吡啶基、嘧啶基、２－苯并噻唑基、２－或３－喹啉基或２－喹喔啉基，所有这些基团可任选由选自卤素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧 基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ↓［１－６］烷基）、由苯基取代的Ｃ↓［１－６］烷基、或苯基的一或多个...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J班蒂克，R邦纳特，P盖奇，D多纳德，M弗伯，S赫斯特，M佩里，E菲利普斯，
申请(专利权)人：英国阿斯特拉药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]