蒽环类细胞毒素类化合物药学上可接受盐的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了蒽环类细胞毒素类化合物药学上可接受盐的制备方法及其应用。该化合物是由通式（Ｉ）或（ＩＩ）所述的化合物。该化合物蒽环类细胞毒素类药物与有机酸或其盐合成的化合物，其特征在于有机酸，选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丁酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸或它们的衍生物；优选丁酸或其衍生物、枸橼酸、琥珀酸。该化合物与原蒽环类细胞毒素类化合物相比，抗肿瘤作用效果显著增强，不良反应显著降低，安全性提高，可用于制备新型抗肿瘤药物；该化合物制备方法简单，适合工业化生产和实施。？Ｒ１＝ＯＣＨ３或Ｈ？？？？？？？Ｒ１＝ＯＣＨ３或Ｈ？Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ或ＣＨ３？？？？Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ或ＣＨ３？？？？？？？（Ｉ）？？？？？？？？？？？？？？？？（ＩＩ）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及药物化学和药物制剂领域，具体涉及抗肿瘤药物蒽环类细胞毒素类化合物药学上可接受盐的制备方法。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病之一，目前全世界有恶性肿瘤病人约1700 万，我国每年癌症发病人数约200万至240万，死亡160万至180万。我国恶性肿瘤发 病人数及死亡人数不断增长，20世纪70年代初，我国癌症发病人数约为90万，死亡约 70万人；2005年，癌症发病人数约180万-200万，死亡140万至150万。所有的恶性 肿瘤中以肺癌的上升趋势最快，2000年至2005年，我国肺癌发病人数增加了 11.6万人， 死亡人数增加了 10.1万人。全球癌症也呈增长趋势。在1991年到2000年间，全球癌症 发病及死亡人数均增长22%。 2000年，全球新发癌症人数超过1000万。世界卫生组织 预测，到2020年，每年新发癌症病人数将达到1500万，癌症已经成为新世纪人类的第一 杀手，并成为全球最大的公共卫生问题。 癌症在发达国家是导致死亡的第二大杀手。到目前为止，绝大多数癌症仍然不 能治愈。癌症治疗中主要困难是药物选择性低，在杀死癌细胞的同时，大量正常组织和 细胞液会死亡。因此寻求可以靶向性作用于肿瘤细胞的抗癌药物成为研究的热点。 蒽环类细胞毒素类化合物，如多柔比星(doxrabicin)，表柔比星(epirubicin)等抗 癌药物，在临床上作为乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等癌症治疗的首选用药。但与 其它抗癌药物一样，由于其易产生耐药性，选择性差，对正常组织也有细胞毒性，蒽环 类细胞毒素的临床应用遭遇瓶颈。蒽环类细胞毒素最严重的毒副作用是其心脏毒性，主 要表现为慢性心肌病变和充血性心衰，其机制可能与氧应激反应有关。此外，由于选 择性较低，蒽环类细胞毒素同时作用于其它非肿瘤细胞，引发脱发，食欲下降，口腔溃 疡，腹泻，血细胞减少等副作用；且由于蒽环类细胞毒素与药物产生耐药性有关的P糖 蛋白的底物，因此极易产生耐药性。鉴于以上原因，在近20年，人们针对蒽环类细胞 毒素进行了大量的结构改造，仅多柔比星就开发出了近2000种衍生物，但仅有极少数的 衍生物进入了临床研究阶段或已经上市，这说明真正意义上的更好的蒽环类抗癌药物仍 未出现，针对蒽环类细胞毒素的构造和修饰仍在继续，以期可减少毒性，增强肿瘤靶向 性，提高疗效。其中主要策略有制成蒽环类细胞毒素脂质体，制备蒽环类细胞毒素前体 药物以及合成类似物。前体药物因其目的明确，易于控制成为修饰蒽环类细胞毒素的重 要手段。 蒽环类广谱抗肿瘤抗生素药物，对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈 的细胞毒性。其作用机制主要是该类药物嵌入DNA并与之螯合，从而抑制核酸的合成， 产生氢氧自由基等作用来杀死癌细胞。但是由于心肌易受氢氧自由基的伤害和其他毒副 作用，使治疗往往受限于其毒性。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histine deacetylase inhibitors, HDIs)是近年来发现的一 类新的靶向抗肿瘤药物，它主要通过调节组蛋白的乙酰化状态来改变染色质结构，进而 引起相关基因转录，使肿瘤细胞的形态和功能发生改变，最终导致细胞增殖抑制、诱导 分化、凋亡以及端粒酶活性抑制等一系列结果而达到治疗肿瘤的目的。 有研究通过在盲肠内置管灌注丁酸发现，丁酸的直接应用可明显降低由l， 2-二 甲基肼(DMH)诱导的肿瘤、恶性肿瘤的发生率，以及癌前期肿瘤(腺瘤)的恶性转化率， 肿瘤的恶性程度(外生型、浸润型、溃疡型)及浸润深度。当丁酸盐明显减少时，大鼠远 端结肠肿瘤发生率增加，肿块体积增大，且上段结肠细胞增殖。丁酸盐还可抑制小鼠结 肠肿瘤的生长。大量离体试验也证明，丁酸盐是结肠细胞的保护因素。 众多体内外实验表明，丁酸可抑制癌细胞株的成长，促进癌细胞的分化，通 过多种途径诱导肿瘤细胞发生凋亡。丁酸能增加入胃癌细胞株细胞中p21基因的表 达水平，抑制癌细胞的生长(Shin JY等，Mechanism for inactivation of the KIP family cyclin-dependent kinase inhibitor genes in gastric cancer cells.Cancer Res， 2000， 60(2): 262-265)。但是，与其他组蛋白去乙酰酶抑制剂相比，丁酸在体内代谢迅速，选择性 差。针对这些问题，科学家们试图将丁酸与其他药物制成前药(如prvanex)，以改善其 药物动力学性质，但效果不理想，主要的不良反应包括发热、恶心、疲乏、食欲减退、 注射部位反应和味觉障碍等(Entin-Meer M等，Butyric acid prodrugs are histone deacetylase inhibitors that show antineoplastic activity and radiosensitizing capacity in the treatment of malignant gliomas.MoleCancer Ther， 2005， 4(12): 1952-1961)。另外，丁酸可以促进体外 培养的结肠癌细胞凋亡(杨正兵等，华西医学，2002， 17(4): 535-536)。细胞凋亡是由 基因控制的细胞主动死亡过程，受多个基因产物控制，主要是Bcl基因家族。丁酸促细 胞凋亡的作用是其他SCFA所没有的。 由于丁酸是人体正常代谢产物，它在毫摩尔浓度下就能发挥抑制肿瘤细胞增 殖、诱导分化和凋亡的作用，并且还能抑制肿瘤新生血管形成，在动物实验中也尚未发 现可知的药物毒性，因而引起了研究者的极大兴趣。目前，丁酸钠抗肿瘤的理论已成功 应用于大肠癌的预防和溃疡性结肠炎的治疗。随着对丁酸研究的进一步深入，以及肿瘤 发生、分化、凋亡机制的进一步阐释，在肿瘤的预防和治疗方面，丁酸及其类似物、衍 生物必将发挥更大作用。本专利技术中所列举的有机酸也有同样的效果，但不仅仅局限于此 类酸。 本专利技术旨在改造蒽环类细胞毒素化合物的结构，降低其对正常细胞的毒副作 用。因而本专利技术所研制的新一代小分子抗癌药具有两方面的特点一方面这些化合物由 于肿瘤组织对其的超强吸收能力而被肿瘤组织富集；另一方面，蒽环类细胞毒素类化合 物与连接桥后，在体内同时发挥抗肿瘤效果。从而达到抗癌药被选择性吸收(靶向给药) 和被选择性释放的双重富集功能，并赋予所专利技术的小分子高效低毒的抗癌效果。 本专利技术为进一步研究合成新颖、高效、稳定的抗肿瘤药物指明了方向。相信在 未来的几年内会有更多的具有显著抗肿瘤效果与临床应用前景的抗肿瘤药物不断问世。 本专利技术的一个目的是提供一种毒性低，临床应用价值高的蒽环类细胞毒素衍生 物。 本专利技术的又一个目的是提供一种本专利技术的蒽环类细胞毒素衍生物的用途。 本专利技术的另一个目的是提供一种生产本专利技术的蒽环类细胞毒素衍生物的方法。本专利技术提供了一种蒽环类细胞毒素衍生物，其结构式为(I)和(II) = OCH3或H = OCH3或H R2 = CH2OH或CH3 R2 = CH2OH或CH3 (I) (II) 除非特殊说明，本文中采用的术语"药学上可接受的盐"具有如下定义 具体地可列举与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种蒽环类细胞毒素类药物与有机酸或其盐合成的化合物，其特征在于该化合物是由通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）所述的化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周建平，邹爱峰，霍美蓉，张勇，尹晓强，李静，李虹，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[]