多元碱化合物的酸加成盐的制造方法技术

本发明专利技术涉及多元碱化合物的酸加成盐或者其水加成物。通过本发明专利技术可简单适当地将多元碱化合物酸加成盐的酸的加成数变换为适合于该多元碱化合物的数。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及能简单将所需数的酸加成到多元碱化合物上的多元碱化合物的酸加成盐或者其水加成物的制造方法。
技术介绍
人们公知的是在药物组合物中，即使原体是同一游离体，也因其盐的种类和盐的结晶类型的不同，其溶解性、口服吸收性、药效和制剂的稳定性等都有很大的差异。因此，在··对药物组合物进行开发之际，对原体的化学稳定性、生物有效性、物理稳定性(结晶化度、水合度)、制剂特性产生的影响(硬度、崩解度、溶出性)、对原体的制造性产生的影响(成形性、流动性、填充性)等进行了综合研究，选择满足最佳条件的原体是极其重要的。多元碱化合物的一种，即以2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N_[2，4-双(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺为代表的哌嗪衍生物作为酶(酰化辅酶A胆固醇脂酰基转移酶(ACAT)的抑制剂)是有用的，该酶可催化由胆固醇向胆固醇酯的合成(国际公开第98/54153号手册)。认为若ACAT被抑制的话，由于肠道内的胆固醇吸收受到抑制，并且在肝脏内的向血中所进行的极低密度脂蛋白(VLDL)的分泌也受到抑制，所以该抑制造成了血中的胆固醇的下降。另外，还因为抑制了血管壁中的巨噬细胞的泡沫化，所以粥样动脉硬化病变可期望得到控制。所以期待着ACAT抑制剂可适用于对高血脂、动脉硬化、颈部和脑动脉硬化、脑血管意外、缺血性心脏病、冠状动脉硬化、肾硬化、动脉硬化性肾硬化、细动脉硬化性肾硬化、恶性肾硬化、缺血性肠道病、急性肠系膜血管闭塞症、慢性肠道绞痛、缺血性大肠炎、大动脉癌、闭塞性动脉硬化(ASO)等各种疾病的治疗和预防，进行了大量的研究开发。但是，因为在作为上述ACAT抑制剂的有用的哌嗪衍生物中，例如2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-双(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺以游离碱的状态结晶，其结晶不均一，物理上的稳定性和水溶性都低，存在口服吸收性显著低等的问题。为了改善口服吸收性，通常上述多元碱化合物加成酸，用作酸加成盐。例如，2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-双(甲硫基)_6_甲基_3_批啶基]乙酰胺使用过量的盐酸形成四盐酸盐 2水加成物，以显著改善水溶性和口服吸收性。但是，存在如下的问题点酸的加成数对生成的多元碱化合物的酸加成盐的物性产生影响，上述四盐酸盐 2水加成物经粉末X射线衍射测定确认结晶化度差，差示热分析测定确定容易引起脱水和脱盐酸、吸湿性试验确定有高吸湿性。另外，还考虑到过剩使用的酸的残存、四盐酸盐之类酸碱度高的盐产生的对压片机和铝的金属腐蚀的问题，可能对制剂和制剂的稳定性产生影响。为此，在制造时，必须对干燥温度、真空减压度、干燥量等因素进行充分管理，很难高效稳定提供恒定保持物性的药物组合物作为该组合物的原体。为了解决上述问题点，虽然考虑到制造可控制加成酸的数的酸加成盐，但是采用盐酸等作为酸时，很难正确称量要加成于I摩尔多元碱化合物中的摩尔数的酸量，很难简便制造加成了所需数的酸的多元碱化合物的酸加成盐或其水加成物。因此，期望这样的制造方法，即简便适当地将多元碱化合物的酸加成盐的酸的加成数改变为适合于其多元碱化合物的数。
技术实现思路
因此本专利技术的目的在于提供一种制造方法，该制造方法可简便将多元碱化合物的酸加成盐或者其水加成物的酸的加成数达到所需的数目。本专利技术者鉴于上述问题，进行深入研究的结果发现通过使多元碱化合物与吡啶和酸所形成的吡啶的酸式盐(acid salt)反应，对于强于吡啶的碱性的部位，可简便制得加成了所需的数目的酸的多元碱化合物的酸加成盐。并且，还发现通过该方法制得的各种哌嗪衍生物的酸加成盐，例如2- [4- [2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N- [2，4-双(甲硫基)-6_甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一盐酸盐 0. 9水加成物，其结晶化度高，无吸湿性，没有脱水和脱盐酸等产生的重量变化，热稳定性好，也无多晶型现象的问题，另外，也无残余盐酸的影响，是理想的酸加成盐，作为药物原体是有用的，完成了本专利技术。即，本专利技术提供一种多元碱化合物的酸加成盐或者其水加成物的制造方法，其特征在于，使具有强于吡啶的碱性部位的多元碱化合物和吡啶的酸式盐反应。本专利技术还提供2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N_[2，4-双(甲硫基)-6_甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一盐酸盐或者其水加成物、2-[4-[2-(5，6-二氟苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基_3_批啶基]乙酰胺 一盐酸盐或者其水加成物、2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N- [2，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二盐酸盐或者 其水加成物、2-[4-[2-(苯并曙唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基-3-卩比啶基]乙酰胺 一盐酸盐或者其水加成物、2-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二盐酸盐或者其水加成物、2-[4-[2-(5-三氟甲基苯并Bg唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-双(甲硫基)-6_甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一盐酸盐或者其水加成物或者2-[4-[2-(苯并Pg-唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N- [2- (2-甲氧基乙氧基)-4- (2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一盐酸盐或者其水加成物。本专利技术的制造方法可简便制造多元碱化合物加成所需数目的酸的盐。通过该制造方法，不仅可控制加成酸的数目，还可稳定制造对酸不稳定的多元碱化合物的酸加成盐。通过使用吡啶的酸式盐可相对减弱酸的酸度，明显缓和以往方法通过添加强酸等将系统内的局部PH降低所引起的分解和杂质生成等的问题。附图说明图I是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N_[2，4-双(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一盐酸盐 0. 9水加成物的粉末X射线衍射图。图2是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_双(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一盐酸盐 0. 9水加成物的TG-DSC测定的结果图。图3是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_双(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 四盐酸盐 2水加成物的粉末X射线衍射的图。图4是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_双(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 四盐酸盐 2水加成物的TG-DSC测定的结果图。图5是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_双(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二硫酸盐 I. 5水加成物的粉末X射线衍射的图。图6是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_双(甲硫 基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二硫酸盐 I. 5水加成物的TG-DSC测定的结果图。图7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2003.02.28 JP 2003-0527001. 2-[4-[2-(5，6-二氟苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一盐酸盐结晶或者其水加成物、 2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-双(2，2，2_三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二盐酸盐结晶或者其水加成物、 2-[4-[2-(苯并吒唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-双(2，2，2_三氟乙氧基)-6-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：渋谷公幸，扇谷忠明，松田隆行，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：